Dall’epigenoma all’epitrascrittoma: quando a decorarsi è l’RNA

La presenza di un gene in una cellula non corrisponde necessariamente all’espressione di un RNA e, anche laddove l’RNA sia trascritto, non è detto che poi arrivi a svolgere la propria funzione. Il destino di un RNA dipende in gran parte dalle modifiche post-trascrizionali cui va incontro: tra queste, gli scienziati hanno individuato alcune alterazioni chimiche reversibili analoghe a quelle che, nel caso del DNA, costituiscono l’epigenoma. Nasce così il concetto di epitrascrittoma: un atlante di modificazioni chimiche che alterano la funzione, la struttura e il destino di un RNA. Gli scienziati si stanno affacciando su un nuovo “universo epi”, che promette di svelare molto più di quanto l’epigenetica sia riuscita a fare fino a oggi. Non a caso, la rivista Nature Methods ha conferito alle analisi dell’epitrascrittoma il premio «Metodo dell’anno 2016».

Un enzima della famiglia delle Poly-A polimerasi, responsabili dell’agguato di una coda di poly-adenine ai trascritti (Immagine: Wikimedia Commons).

 

RNA: senza modifiche post-trascrizionali non si va da nessuna parte

Una volta espressi, tutti gli RNA di una cellula vanno incontro a svariate modifiche post-trascrizionali. Queste comprendono l’aggiunta di nucleotidi anche in assenza di un filamento stampo (come, per esempio, l’aggiunta di una coda di poly-A all’estremità 3’ oppure l’aggiunta di un “cappuccio” di 7-metilguanosina al 5’), l’editing del trascritto (basti pensare allo splicing) e – ora ne abbiamo le prove – anche modificazioni chimiche delle basi che costituiscono il filamento di RNA.

Proprio come il genoma, anche gli mRNA possono quindi andare incontro ad alterazioni epigenetiche. Queste modifiche sono molto dinamiche e dipendono sia da stimoli estrinseci, come quelli ambientali, sia stimoli intrinseci, come quelli innescati dal programma di sviluppo di un determinato tessuto.

Accanto a quello di epigenoma, nasce così il concetto di epitrascrittoma. Grazie al contributo di proteine regolatorie e di enzimi che riconoscono in modo specifico le basi modificate dell’RNA, queste alterazioni post-trascrizionali indirizzano il destino del trascritto, influenzando l’esito funzionale di ciascun mRNA.

 

Come viene modificato l’RNA?

Al momento sono state descritte almeno 150 diverse modificazioni post-trascrizionali cui possono andare incontro le molecole di RNA. Ma questa potrebbe essere solo la punta dell’iceberg: grazie alle più recenti tecniche high throughput di analisi degli acidi nucleici, gli scienziati sperano di arricchire il paesaggio dell’epitrascrittoma di sempre nuovi e interessanti dettagli.

Come l’acetilazione altera il grado di impacchettamento del genoma, così alcune alterazioni dell’epitrascrittoma si ripercuotono sul folding dell’RNA, ovvero sul riarrangiamento in strutture secondarie dell’RNA. Entrambe queste alterazioni – chimiche e strutturali – sono molto dinamiche e interdipendenti le une dalle altre: la loro presenza controlla la stabilità e l’espressione dell’RNA e, in definitiva, delle funzioni cellulari. Per esempio, l’alterazione N6,2′-O-dimetiladenosina (m6Am) aumenta la stabilità del messaggero nelle cellule di mammifero.

La presenza di m6Am proteggerebbe l’RNA dagli effetti di decapping dell’enzima DCP2.
Le tecniche di sequenziamento stanno portando alla luce anche altre modificazioni reversibili dell’RNA che potrebbero avere un effetto sul destino finale del messaggero: oltre alla già citata m6Am, entrano di diritto nell’album delle modificazioni dell’epitrascrittoma anche la N6-metiladenosina, la 5-metilcitidina, la 5-idrossimetilcitidina, l’inosina, la pseudouridina e la N1-metiladenosina.

Alcune delle modificazioni chimiche cui possono andare incontro gli mRNA (Immagine: Xiaoyu Li et al. Nature Methods 2017).

 

Che cosa cambia nell’universo “epi”?

L’esistenza di modificazioni chimiche reversibili a carico dei trascritti getta nuova luce sui meccanismi con cui viene regolata l’espressione dell’RNA. Alcune modificazioni post-trascrizionali sono note da tempo, ma l’esistenza di un vero e proprio epitrascrittoma aumenta enormemente il ventaglio delle possibilità con cui la cellula può regolare l’espressione di una proteina. E cosa accade, invece, se gli enzimi che regolano l’epitrascrittoma subiscono una mutazione? Il destino di un RNA potrebbe cambiare al punto da alterare una certa funzione cellulare e causare l’insorgenza di una malattia.

Per anni i biologi molecolari hanno cercato di capire quale peso potessero avere le modificazioni epigenetiche sul destino di una cellula: un dibattito che, in alcuni casi, si è fatto anche piuttosto aspro (per un riassunto, vedi l’approfondimento sull’Aula di Scienze Epigenetica: parole e fenomeni in cerca di definizione). Ma la funzione di alcune modificazioni epigenetiche è forse da cercare in un posto diverso: non nel genoma, ma nel trascrittoma. L’universo “epi” acquisisce così una nuova dimensione: lo studio approfondito dell’epitrascrittoma potrebbe ora risolvere alcuni nodi della questione e chiarire perché le cellule investano così tante risorse nel “decorare” di festoni chimici i propri acidi nucleici.

 

Immagine Box e Banner: Pixabay

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