Non chiamiamoli più junk DNA: Completato l’atlante dei lncRNA

All’inizio era semplicemente “junk DNA”, DNA spazzatura che, vai a sapere perché, occupava circa il 98% del genoma umano pur non codificando per alcuna proteina. Poi gli scienziati si sono accorti che questo DNA non era un inerte oggetto d’arredo genetico: come dimostrato dal progetto ENCODE, il DNA non codificante è trascritto e produce migliaia di RNA diversi, tra i quali alcuni sono lunghi più di 200 paia di basi e vengono perciò detti long noncoding RNA (lncRNA). Grazie al contributo del consorzio internazionale RIKEN FANTOM, vede oggi la luce il primo atlante integrale dei lncRNA umani: nessuno può più dubitare dell’importante ruolo funzionale di questi frammenti di acidi nucleici.

La suddivisione in sottogruppi degli oltre 27000 lncRNA analizzati per costruire l’atlante (Immagine: Chung-Chau Hon et al. Nature 2017).

 

lncRNA: non codificanti non significa privi di funzione!

Per anni gli scienziati si sono chiesti perché la cellula dovesse investire tante energie nella produzione di RNA non tradotti in proteine. Qual è la loro funzione, ammesso che ce l’abbiano?
Ce l’hanno eccome, e diversi studi hanno contribuito negli ultimi anni a svelare il ruolo di alcuni lncRNA cellulari: basti pensare al caso di Xist, il lncRNA che guida l’inattivazione del cromosoma X nelle femmine di mammifero.  Alcuni, ma non tutti. E le migliaia di altri lncRNA di cui non sappiamo nulla? Sono un semplice rumore di fondo nel forsennato lavorio trascrizionale della cellula?

Oggi possiamo dire che non è così. L’atlante dei lncRNA umani, pubblicato sulla rivista Nature e liberamente disponibile in un database online, restituisce un’immagine del tutto diversa: intrecciando i dati di analisi genomica, filogenetica ed espressione genica, è stato appurato che, dei 27,919 lncRNA identificati, quasi il 70% ha un ruolo nelle funzioni cellulari. Il 30% che manca all’appello potrebbe essere dovuto a informazioni ancora poco dettagliate e gli scienziati sono sempre più convinti che nessun lncRNA sia sintetizzato “per caso”.

Tra le funzioni svolte dai lncRNA vi è il controllo dell’espressione genica: l’interazione con questi frammenti di RNA lunghi almeno 200 nucleotidi sarebbe infatti in grado di modulare il destino di altri mRNA, contribuendo a stabilizzarli o a silenziarli. I lncRNA però sembrano intervenire nel controllo dell’espressione genica anche in altri modi: per esempio, legandosi agli istoni o interagendo con filamenti di DNA complementari.

 

Partire da un enhancer: l’origine insospettabile dei lncRNA

Per preparare l’atlante globale dei lncRNA umani è stata impiegata la tecnica CAGE (Cap Analysis of Gene Expression): questo sistema, sviluppato nell’istituto di ricerca giapponese RIKEN, permette di identificare con precisione l’estremità 5’ dell’RNA, ovvero il suo punto di inizio. Rispetto ad altri studi precedenti, è stato così possibile ricostruire il punto esatto da cui i lncRNA umani sono trascritti e – sorpresa! – la maggiorparte di essi non ha origine da un promotore, ma da una sequenza enhancer. Questo aiuterà i ricercatori a capire meglio come venga regolata la produzione di lncRNA nel genoma umano e quali segnali siano in grado di innescarla o reprimerla.

L’atlante dei promoter e degli enhancer del genoma umano ottenuto all’istituto RIKEN (Immagine: Robin Andersson and Albin Sandelin).

Sapere che le migliaia di lncRNA prodotte dalle cellule umane sono funzionali è però solo l’inizio: rimane ora da capire che cosa facciano di preciso. Tra le sequenze analizzate, sono state identificate circa 2000 lncRNA che potrebbero determinare specifici tratti genetici o l’insorgenza di malattie. Alcuni esempi esistono già, come per esempio nel caso del melanoma o del carcinoma del colon. Sapere che un lncRNA, invece che una proteina, è alla base di una specifica malattia potrebbe rivoluzionare la medicina del futuro. I primi esempi non mancano e si chiamano fomivirsen e mipomersen: nonostante il nome poco accattivante, questi due farmaci sono stati di recente approvati dal FDA statunitense e molti altri sono già in fase di sperimentazione.

 


Immagine Box: Chung-Chau Hon et al. Nature 2017
Immagine Banner: Shutterstock

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