La fluoxetina, anche conosciuta come Prozac, è il farmaco più conosciuto contro la depressione ed è sul mercato da quasi 25 anni: un quarto di secolo in cui l’efficacia di questa molecola e di altre dagli effetti analoghi è stata messa più volte in discussione.

 

Nei Paesi occidentali quasi un cittadino su dieci riceve la ricetta di un antidepressivo: un numero che impone di stabilire se questi farmaci funzionano come o più di un placebo. La questione però non è semplice.

 

Uno dei problemi è che non sappiamo di preciso come funzionano gli antidepressivi, anche quando sono efficaci. Per decenni la teoria è stata che i farmaci come la fluoxetina aumentano la concentrazione di serotonina nel cervello. La serotonina è uno dei segnali chimici con cui i neuroni dialogano fra loro. Ma non è l’unica: nella classe dei cosiddetti neurotrasmettitori ci sono anche la dopamina, la noradrenalina e un mucchio di altre molecole.

 

Purtroppo non sappiamo neppure molto bene che cosa non funziona nel cervello depresso e quel poco che sappiamo lo dobbiamo, in origine, a due farmaci. Il primo farmaco è l’isoniazide, un antibiotico contro la tubercolosi che quando fu somministrato per la prima volta ai malati di un ospedale di Staten Islands, vicino a New York, cambiò l’umore e il comportamento dei pazienti: da moribondi e catatonici, di colpo questi malati si alzavano dal letto pieni di energia, con facce felici, appetito e gusto per la vita. Il secondo farmaco è la reserpina, una molecola dall’effetto opposto: somministrata nel 1954 come antipertensivo a una donna di 28 anni al Duke’s Hospital in North Carolina, in pochi mesi le provocò crisi di pianto, senso di inutilità e letargia.

 

Come potevano due semplici prodotti chimici, sviluppati per problemi completamente diversi, cambiare in modo così profondo e duraturo l’umore delle persone? Psichiatri e farmacologi iniziarono a studiare questi casi e a farsi molte domande. Siamo quasi negli anni ’60, l’epoca in cui gli scienziati impareranno che il cervello è immerso in un brodo di sostanze chimiche, tra cui la serotonina, responsabili della comunicazione tra le cellule nervose. Forse l’isoniazide e la reserpina avevano modificato la concentrazione di alcune di queste sostanze nel cervello? In effetti la reserpina aveva abbassato la concentrazione di serotonina, mentre l’isoniazide l’aveva aumentata, alterando probabilmente la trasmissione dei segnali cerebrali e l'umore. La depressione sembrava dunque essere il risultato di uno sbilanciamento chimico del cervello.

 

Sulla base di questa ipotesi, negli anni ’70 nasce il primo farmaco antidepressivo, la zimelidina, grazie al lavoro del ricercatore svedese Arvid Carlsson (che per questa scoperta riceverà il premio Nobel nel 2000). Pochi anni più tardi escono la fluoxetina, la paroxetina e la sertralina cloridrato, ma l’ipotesi sul meccanismo d’azione di tutti questi composti resta tale e provarla si rivelerà difficilissimo.

 

Arvid Carlsson, premio Nobel per la sintesi del primo farmaco antidepressivo

 

Uomini e donne depresse hanno concentrazioni di serotonina più basse dei loro simili non depressi? Nel 1975 alcuni patologi eseguono autopsie di pazienti depressi, trovando concentrazioni di serotonina un po’ più basse che nei controlli. Ma nel 1987 uno studio simile, eseguito con strumenti di misurazione più accurati, ribalta i risultati: c’è più serotonina nei pazienti depressi che nei controlli non depressi.

 

Abbassare la concentrazione di serotonina nel cervello provoca variazioni dell’umore? Questo esperimento, svolto nel 1994 alla McGill University di Montreal tramite la somministrazione ad alcuni volontari di un cocktail di sostanze che riduce la concentrazione di serotonina, produce risultati contradditori: la maggior parte dei soggetti non prova alterazioni particolari dell’umore, a eccezione delle persone che hanno una storia di depressione in famiglia.

 

Dati i risultati contradditori e confusi, uno psicologo americano, Irving Kirsch, cerca di stimare quanto l’effetto placebo abbia contribuito al miglioramento dell’umore in 38 sperimentazioni cliniche in cui i pazienti avevano ricevuto un antidepressivo o nessun trattamento. Quando si conclude lo studio, Kirsch trova un risultato eclatante: il 75-80% dell’effetto di un antidepressivo sarebbe dovuto soltanto all’effetto placebo. Per Kirsch le aziende farmaceutiche hanno esagerato i benefici degli antidepressivi, pubblicando selettivamente gli studi con i risultati positivi. Scoppia la bagarre sui media, ma la vicenda non finisce qui.

 

Nelle 38 sperimentazioni analizzate da Kirsch c’erano parecchi errori: molti pazienti erano stati raggruppati in insiemi eterogenei e studiati insieme ad altri con forme più gravi o di diversa natura. Errori di questo genere capitano in tutti gli studi clinici, ma sono più frequenti per malattie come la depressione, la cui diagnosi non è un dato oggettivo, come il risultato di un esame del sangue, ma un elenco di sintomi soggettivi. Prendendo in considerazione soltanto i 6 studi più rigorosi dei 38 analizzati da Kirsch, la conclusione è stata che nei pazienti con una depressione lieve o moderata l’effetto del farmaco è piccolo o trascurabile, mentre per i pazienti con le forme più severe il beneficio è importante.

 

Possiamo trarre alcune conclusioni preliminari: i pazienti con la depressione più grave tendono a rispondere di più agli antidepressivi rispetto ai pazienti con una malattia più leggera o moderata; fra le persone che rispondono ai farmaci, la concentrazione di serotonina nel cervello è importante; quando la serotonina si abbassa si osservano ricadute.

 

Detto tutto questo, sappiamo qualcosa di più su come funziona un cervello depresso? Qualche passo avanti è stato fatto, ma per capire che cosa è accaduto dobbiamo aprire una piccola parentesi su uno dei dogmi più persistenti delle neuroscienze. All’Università mi avevano insegnato che la dotazione di neuroni è fissa dalla nascita e che il cervello non ne avrebbe mai prodotti di nuovi. Alla fine degli anni ’80 tuttavia si è scoperto che il cervello è molto più plastico di quel che si pensava ed è in grado di produrre nuove cellule nervose o quanto meno nuove connessioni fra neuroni. Ma i neuroni per nascere o connettersi fra loro hanno bisogno di un ambiente stimolante e piacevole, come dimostrano alcuni esperimenti eseguiti sui topi.

 

Quando i topi sono cronicamente stressati mostrano comportamenti che mimano la depressione umana: sono ansiosi, letargici e perdono il loro spirito di avventura. Nell’ippocampo di questi topi, un’area importante per la memoria e indirettamente per le emozioni, i neuroni muoiono. Quando i topi vivono invece in un ambiente più tranquillo e stimolante, diventano attivi e avventurosi, esplorano di più, imparano più velocemente e cercano piacere. In altre parole un ambiente più stimolante funziona un po’ come un antidepressivo. E in effetti nell’ippocampo di questi topi nascono nuovi neuroni.

 

C’è un legame fra gli antidepressivi e la nascita di nuovi neuroni? Rene Hen, un neuroscienziato della Columbia University, ha verificato sia nei topi, sia nelle scimmie che l'attività della fluoxetina è effettivamente associata all’aumento transitorio di serotonina nel cervello, ma l’effetto antidepressivo ha luogo solo quando nascono nuovi neuroni.

 

Quali sono i meccanismi alla base di questo processo di crescita neuronale? La risposta potrebbe trovarsi in una piccola area della corteccia cerebrale, chiamata cingolato subcalloso: una zona di scambio fra le aree della memoria e quelle emotive. Helen Mayberg, una psichiatra della Emory University, ha stimolato quest’area del cervello con brevi impulsi elettrici, in pazienti con depressione severa che non rispondono agli antidepressivi. I risultati positivi erano insperati. In effetti il cingolato subcalloso è particolarmente ricco di cellule nervose sensibili alla serotonina e la stimolazione elettrica potrebbe avere riattivato queste cellule. In ogni caso la presenza della serotonina è essenziale: se si abbassa la concentrazione, la sola stimolazione elettrica non è sufficiente.

 

Una nuova teoria della depressione emerge da questi studi. Alcune forme di depressione si verificano quando uno stimolo – genetico, ambientale, da stress o da altri fattori sconosciuti – causa la morte di neuroni nell’ippocampo. Nel cervello non depresso, i circuiti di cellule dell’ippocampo mandano segnali al cingolato subcalloso, che a sua volta invia segnali ad altre aree del cervello da cui diventiamo consapevoli del nostro umore e agiamo su di esso. Nel cervello depresso questo circuito è interrotto: la morte delle cellule dell’ippocampo blocca e distorce i segnali inviati al cingolato subcalloso, provocando ansia e afflizione, ossia quel dolore emozionale senza ragione e senza contesto che è tipico della depressione.

 

La serotonina è ancora un ingrediente importante della nuova teoria della depressione, ma non è più il solo e il suo meccanismo d’azione è molto più sottile e potente di quel che si immaginava solo fino a pochi anni fa. Altrettanto essenziali a contrastare la depressione sono le nuove terminazioni nervose che devono crescere perché il nostro cervello ci faccia sentire attivi, presenti, vitali.

 

Le sperimentazioni cliniche hanno dimostrato inequivocabilmente che solo una frazione di pazienti, i più gravi, risponde agli antidepressivi che aumentano le concentrazioni di serotonina. In altri pazienti potrebbero essere coinvolti altri neurorasmettitori, diversi dalla serotonina (questo è probabilmente il caso della depressione nei malati di Parkinson o nelle donne che si ammalano dopo il parto). Ancora in altri pazienti ci possono essere alterazioni cerebrali causate da fattori biologici diversi dai neurotrasmettitori, come una particolare configurazione anatomica delle reti di neuroni. Questi casi sfuggono alla nuova teoria.

 

La nuova ipotesi non spiega neppure perché le psicoterapie funzionano per alcuni e non per altri pazienti e perché la combinazione di psicoterapie e antidepressivi sembra funzionare meglio dei due rimedi da soli.

 

La realtà è che possediamo ancora pochissimi strumenti per guardare all’interno del cervello, fra le cellule in cui si formano le nostre emozioni e il nostro umore quotidiano. Possiamo solo miscelare sostanze chimiche, stimolare circuiti elettrici e scattare qualche fotografia, sperando di capire, indirettamente, il funzionamento del cervello attraverso l’effetto di questi interventi. E aspettare nuovi strumenti che permettano di capire di più e ottenere farmaci migliori.