Atossa, Jolie di Persia e il paesaggio genomico del cancro

Prendete Angelina, portate indietro le lancette di 2500 anni, cambiatele nome e avrete incontrato Atossa. Atossa era una bella di Persia, ricca, potente, famosa e combattiva. Figlia di Ciro e madre di Serse, la regina “si era fasciata il seno malato in un panno per nasconderlo e poi, in un impeto di furore nichilista e preveggente, forse se lo era fatto tagliare da un servo con un coltello”. Così tramanda Erodoto, nelle parole che Siddharta Mukherjee, nella sua biografia del cancro, L’imperatore del male, dedica a questa eroina del passato che con quel gesto ha deciso di ribellarsi al suo tumore al seno.

Atossa (Wikipedia) e Angelina Jolie (di George Biard, Wikipedia, licenza Creative Commons)
L’amputazione, la menomazione, l’idea di estirpare una parte del corpo malata, o potenzialmente malata, è una prospettiva che in medicina persiste, specie per le mammelle. Forse l’asportatore più ossessivo di seni è stato William Halsted, un chirurgo americano della fine dell’Ottocento che aggrediva il cancro “con interventi chirurgici sempre più grandi e deturpanti, nella speranza che tagliare di più significasse curare di più”, per dirla ancora con Sid. La mastectomia radicale inventata da Halsted era un’operazione che oltre a rimuovere i due seni asportava i muscoli toracici e pettorali sotto le mammelle e tutti i linfonodi delle ascelle, lasciando le donne con una mutilazione fisica che andava ben oltre l’estetica.
Allora del cancro, e delle sue cause, non si sapeva quasi nulla, al di là di quello che si vedeva a occhio nudo, e perciò l’accanimento di Halsted, e poi dei suoi eredi, era un tentativo rozzo, maldestro, crudele. Verosimilmente era però guidato in buona fede, dalla speranza di osservare qualche risultato positivo contro una malattia che non si lasciava domare dalla medicina.
L’eredità di Halsted ha generato una scuola durevole e resistente. Soprattutto in America i chirurghi hanno continuato a offrire mastectomie radicali fino agli anni Ottanta del secolo scorso. E questo senza che fosse mai stato condotto uno studio clinico per verificare che quel trattamento così estremo fosse davvero una garanzia di salute.
Quasi un secolo dopo la prima mastectomia radicale, Bernard Fisher conclude nel 1981 la sperimentazione clinica che dimostra che le donne operate con quell’operazione non ricevono benefici rispetto alle “colleghe” cui è stata concessa la mastectomia normale (l’asportazione delle sole mammelle). Fisher ci ha messo dieci anni a fare questo studio, e potete immaginare quanto sia stato difficile reclutare le pazienti nell’ostilità e nello scetticismo più assoluto dei chirurghi.
Bernard Fisher (National Cancer Institute)
Ma il più rivoluzionario (e ostracizzato) di tutti è stato Umberto Veronesi, quando, nel 1981, ha dimostrato, dopo uno studio durato anch’esso quasi un decennio, che l’asportazione soltanto di un quadrante della mammella (o quadrantectomia) per tumori piccoli funzionava almeno quanto la mastectomia radicale, senza creare menomazioni. La rivoluzione era gigantesca e perfino Fisher, che tanto aveva fatto contro i trattamenti più deturpanti, era incredulo che un’operazione così piccola e rispettosa della mammella potesse bastare contro il tumore.
Umberto Veronesi
A fermare l’ossessione rovinosa a “tagliare via tutto” ci sono volute anche le donne. L’esempio di signore come Rachel Carson, Betty Rollin e Rose Kushner, che hanno rifiutato di sottoporsi a un trattamento così feroce, ha dato coraggio a milioni di altre donne che altrimenti non avrebbero mai osato dire di no a chirurghi, quasi sempre maschi, caparbi, fissati con quella procedura ormai fuori tempo massimo. La Kushner in particolare aveva criticato apertamente la scelta dell’allora moglie del Presidente americano, Betty Ford, di sottoporsi a una mastectomia radicale.
Rose Kushner, ha fatto sentire la voce delle donne sulla mastectomia radicale
Oggi la mastectomia radicale è scomparsa, grazie ai chirurghi pionieri, alle donne coraggiose e alla mammografia. La mastectomia normale è offerta a donne che scoprono di avere un tumore quando è già piuttosto grande, ma accade abbastanza di rado perché i controlli regolari in genere individuano i tumori quando sono ancora microscopici.
Poi è arrivata la genetica del cancro e la sua abbondante promessa di salute che ha di nuovo sparigliato le carte. Siamo negli anni Novanta. Prima Mary-Claire King ha identificato il primo gene mutato, BRCA-1, presente nel DNA di molte famiglie in cui il tumore al seno ritorna; poi Mark Scolnick, con la sua Myriad Genetics, ha messo a punto il test diagnostico che ormai si può fare di routine (in alcune regioni gratuitamente) in tutti i casi in cui c’è il sospetto di un rischio ereditario di tumore della mammella. Il test identifica mutazioni in BRCA-1 o nel gene “parente” BRCA-2. Una delle due mutazioni è presente in circa l’1% della popolazione femminile.
Marie-Claire King, la genetista che ha scoperto BRCA-1
Una donna con una mutazione ereditaria nel gene BRCA-1 ha una probabilità fra il 50 e l’80% di sviluppare un tumore della mammella nel corso della vita. È un rischio pari a 3 a 5 volte quello di una donna che non porta la mutazione, ed è più alto anche per il tumore dell’ovaio.
Che cosa fa BRCA-1? Nella versione normale, non mutata, il gene contiene l’informazione necessaria a costruire una proteina che a sua volta serve a mantenere integro il DNA e, in caso di errore, a ripararlo. Quando BRCA-1 è mutato, nel DNA si possono accumulare molti errori non riparati, in geni che possono causare un tumore.
Che opzioni hanno le donne portatrici di BRCA-1? Possono decidere di sorvegliare di frequente mammelle e ovaie con strumenti particolarmente sensibili, come la risonanza magnetica, che permettono di vedere tumori anche piccolissimi; a volte i medici possono prescrivere una forma di farmaco-prevenzione tramite il tamoxifene, che ha dimostrato di ridurre il rischio di tumore al seno in chi è portatore dei due geni; oppure si può scegliere la strategia più radicale, la rimozione di entrambi i seni e delle ovaie prima che il cancro si manifesti, riducendo così il rischio del 90-95%.
Sorvegliare o intervenire? Se le opzioni di sorveglianza e farmaco-prevenzione non danno garanzie assolute, la chirurgia è più sicura, ma comporta una mutilazione che comunque non cancella la possibilità di un cancro in altre parti del corpo. Per ora non ci sono magie, e ogni donna può scegliere soltanto in base a quello che sente possibile, percorribile, fattibile per sé. Ci sarà chi riesce a sostenere l’ansia dei controlli frequenti e chi invece, per la propria personalità, la propria famiglia, la propria storia, magari dolorosa, di mamme e nonne malate, preferisce l’intervento chirurgico.
Certo è un po’ un paradosso che la conoscenza genetica del tumore al seno abbia rivitalizzato la mastectomia proprio nel bastione della profilassi, quella branca della medicina che, soprattutto nell’era molecolare, dovrebbe offrire strumenti capaci di evitare i trattamenti più pesanti e invasivi.
Dilemmi simili saranno sempre più comuni, ora che abbiamo letto l’intero genoma di più di 100 tipi di tumori, con molte letture per ciascun tipo, per un totale di 3284 tumori analizzati (e i numeri continuano a crescere). In questa maratona di lettura abbiamo trovato quasi 300.000 mutazioni, come ha spiegato un gigante dell’oncologia come Bert Vogelstein, del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center di Baltimora, in “Cancer genome landscapes”. Un bellissimo articolo, chiaro e dettagliato, che è uscito in uno speciale che Science ha dedicato alla “Cancer genomics” il 29 marzo scorso.
La mappa dei tumori di cui è stato letto l’intero genoma (Science)
Per fortuna non tutte le mutazioni sono ugualmente importanti e soltanto alcune sono necessarie a guidare lo sviluppo di quel pasticcio che chiamiamo cancro. Secondo Vogelstein, delle quasi 300.000 mutazioni trovate, meno di 140, o quasi lo 0,05%, sono mutazioni in geni driver, ossia capaci di pilotare la crescita di un tumore; le altre 99,9% sono variazioni genetiche casuali, irrilevanti e immateriali per il cancro, e per questo sono chiamate passenger. La maggior parte delle mutazioni identificate dalla genomica non è ereditaria, ma compare nel corso della vita di un individuo in cellule del corpo che possono dare origine a un tumore.
Bert Vogelstein, un gigante dell’oncologia molecolare (HHMI)
Che cosa fanno le circa 140 mutazioni driver? Fanno una cosa sola, direttamente o indirettamente: danno un vantaggio selettivo alla crescita delle cellule in cui risiedono. E lo fanno attraverso una fra 12 «catene di comandi» che conosciamo. A loro volta queste «catene di comandi» regolano tre grandi «bivi» cellulari: se le cellule devono sopravvivere o morire; se devono moltiplicarsi o restare quiescenti; se il genoma deve rimanere più o meno integro.
Nel cancro c’è un ordine, anche se non sembra:
le mutazioni driver dei tumori si possono classificare all’interno
di una delle 12 catene di comando cellulari che conosciamo (gli spicchi nell’anello interno),
a loro volta inserite in tre grandi processi biologici (nell’anello esterno) (da Science)
Conoscere il paesaggio genomico del cancro, quali vantaggi concreti dà ai pazienti? Partiamo dalla diagnosi. Fin dall’inizio le cellule tumorali rilasciano nel sangue oggetti minuscoli che oggi sappiamo almeno in parte captare. Sono pezzi di DNA, microRNA, intere cellule. Oggi questi segnali li sappiamo anche un po’ interpretare, grazie al “dizionario annotato” che gli oncologi stanno compilando, per ogni gene associato a una diversa malattia e a diversi tipi di pazienti. Via via che questo dizionario sarà sempre più completo, con un semplice esame del sangue si potrà anticipare anche di anni il momento della diagnosi precoce: un’opzione importante soprattutto per tumori che danno segni di sé soltanto quando è tardi.
Insieme al catalogo annotato dei geni del cancro, sta crescendo la dotazione di molecole efficaci contro specifiche mutazioni. Quindi una buona diagnosi molecolare non è solo un modo per ricevere una cattiva notizia in anticipo: è soprattutto uno strumento potente con cui un oncologo può scegliere la terapia più adatta per un certo tipo di tumore.
Come andrà la malattia? Qui entriamo nel delicato ambito della prognosi, o della previsione del futuro, per dirla in parole povere (un campo in cui gli esseri umani non eccellono, come dimostra il meteo). Però, anche qui le varianti genetiche possono dare una mano, perché già oggi sappiamo che ci sono mutazioni associate a malattie più aggressive, cui devono essere riservati trattamenti più forti e duraturi, e mutazioni che invece accompagnano malattie più garbate, che richiedono cure di mantenimento meno pesanti.
E alle donne che hanno i geni del cancro al seno dalla nascita, la genomica del cancro che cosa offre? Innanzitutto regala del tempo. Qualunque sia la scelta – la sorveglianza con i controlli tramite immagini, la farmaco-prevenzione con il tamoxifene o la mastectomia preventiva – è probabile che le donne con una storia familiare di tumore al seno vivano oggi più a lungo delle loro mamme e nonne. A condizione però che si sottopongano ai test genetici, che ricevano una valutazione personalizzata del rischio e che scelgano una fra le opzioni disponibili.
Ogni donna in questi giorni si sarà chiesta che cosa avrebbe fatto al posto di Angelina. È però ben difficile mettersi nei panni di qualcuno che ha un problema che non abbiamo: pur sapendo qualcosa sulla biologia del cancro e sulle diverse possibilità, come possiamo prevedere come ci comporteremmo in una situazione simile?
Comunque la pensiate, il coraggio di Angelina di parlare pubblicamente della sua decisione è ammirevole e aiuterà molte donne (e uomini) a capire che portare un gene mutato un po’ pericoloso non è un tabù, né una tara. È un problema da affrontare, con opzioni assai migliori rispetto a soli dieci anni fa. Opzioni ancora più promettenti sono senza dubbio in cantiere, sia per la prevenzione che per la terapia, e si materializzeranno man mano che sempre più farmaci mirati saranno messi a punto contro le cellule che portano mutazioni driver, e che gli effetti di queste mutazioni saranno sempre meglio annotati nel “dizionario” genomico del cancro. E chissà che domani, alle figlie di Atossa, l’opzione della mastectomia preventiva possa essere presentata come una cosa del passato.
Per scrivere questo post ho riletto le parti de L’imperatore del male di Siddharta Mukherjee dedicate a Halsted, alla mastectomia radicale e a BRCA-1. È un libro ormai pieno di sottolineature e “giallini”, da cui continuo a imparare. Ho poi ricordato le numerose conversazioni con Maria Ines Colnaghi, Direttore scientifico dell’AIRC e testimone di un periodo glorioso dell’oncologia italiana, quando dal nostro Paese sono uscite alcune delle idee “matte” che hanno cambiato in meglio il modo in cui si operano milioni di donne di tumore al seno. Non da meno sono state le invenzioni italiane per la chemioterapia e alcune scoperte di geni del cancro che hanno fatto scuola nel mondo. Particolarmente illuminante e stimolante per il futuro è “Cancer Genome Landscapes” l’articolo di Bert Vogelstein su Science del 29 marzo 2013, che racchiude una miniera di informazioni oltre ai dati che ho brevemente riportato.
Le immagini sono attribuite nelle didascalie. In apertura, particolare da Il sogno di Atossa di George Romney (Walker Art Gallery, National Museums Liverpool).

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Commenti [4]

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  1. C. Manodoro

    Cosa aggiungere? Articolo meraviglioso! Sono affrontati tutti gli aspetti con chiarezza di linguaggio e approfondimento su un tema di estrema attualità. Utilizzerò questo materiale per una lezione in classe. Grazie

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