Il cancro e il caso – seconda puntata

Che cosa provoca le mutazioni responsabili del cancro? Cristian Tomasetti e Bert Vogelstein hanno cercato di rispondere a questa domanda, come vi ho raccontato nella prima puntata del 7 gennaio 2015. Il punto di partenza era che le cause ambientali ed ereditarie sono due fattori riconosciuti da tempo. Era nota anche la terza causa, le mutazioni che si verificano per caso durante le normali divisioni delle cellule staminali. Di questa però non era stato ancora possibile misurare l’importanza relativa, il peso rispetto alle altre due. Con un’analisi matematica i due scienziati hanno dimostrato che queste mutazioni hanno un ruolo notevolissimo, ruolo di cui si sono sorpresi grandemente loro stessi.

In chiusura della prima puntata vi avevo lasciato con il vecchio detto: «affermazioni straordinarie richiedono prove straordinarie». Dibattiti, approfondimenti, tentativi di replicazione dei dati erano attesi. Se per i nuovi dati occorre un po’ più di un mese, il dibattito è già cominciato. Gente comune, giornalisti, epidemiologi hanno sommerso Tomasetti e Vogelstein di lettere piene di commenti intelligenti e argomentati da ogni angolo del pianeta. E Tomasetti e Vogelstein hanno replicato, con intelligenza e argomenti, dalla loro università, il Kimmel Cancer Center di Baltimora, in Maryland. Il succo di questi scambi sta in sei lettere e una replica, pubblicate il 6 febbraio su ScienceXpress. Parto dalla replica per tracciare una sintesi di reazioni, domande e risposte.

«Queste lettere continuano il dibattito sano e intelligente tra gli scienziati e il pubblico circa le cause del cancro e il modo migliore per ridurre le morti dovute ai tumori», così cominciano i due. Poi proseguono. «Supponete che avessimo scoperto un mutageno, un agente industriale presente nei tessuti umani a concentrazioni altamente correlate con l’incidenza del cancro». La scoperta è analoga, solo che «l’agente non è esterno», ma dentro di noi. Ed è quella cosa impalpabile, sfuggente, frustrante che chiamiamo caso, per cui mutazioni spontanee e inevitabili avvengono nelle cellule staminali. «Un effetto collaterale dell’evoluzione, che non può procedere senza di loro».

Per alcuni l’idea che il cancro sia in buona parte inevitabile è inaccettabile. «Che uno stile di vita perfetto in un ambiente perfetto, anche quando non c’è alcuna predisposizione ereditaria al cancro» non sia in grado di evitare la possibilità di un tumore, è per molti semplicemente sconvolgente.

Per altri il messaggio è stato un sollievo. Soprattutto per quei genitori che soffrono di un senso di colpa del tutto ingiustificato per i tumori dei loro bambini. «Che un bambino abbia il cancro è già abbastanza triste; che un genitore possa sentirsi in colpa per non aver evitato un certo stile di vita o l’ambiente, e quindi possa pensare di avere ‘causato’ il cancro, è devastante». Proprio per dare tregua all’angoscia di queste famiglie, i due ricercatori hanno usato la parola “sfortuna”.

Per altri ancora c’è il timore che tanti ricomincino a fumare, bere, mangiare in modo sconsiderato o esporsi ad altri fattori di rischio. Se si riconosce un ruolo importante al caso, le persone possano concludere che nessun tipo di cancro sia prevenibile e che non c’è nulla che si possa fare per evitarne neppure uno. Tomasetti e Vogelstein hanno dichiarato con forza che «noi, e molti altri tra coloro che hanno scritto le lettere a Science, ci siamo vigorosamente battuti contro questa idea». E fin qui le reazioni del pubblico.

Veniamo ora alle obiezioni scientifiche. Un singolo evento, una sola mutazione, casuale o non casuale, non basta ad avviare un tumore: la critica è contenuta nella lettera n. 1, di Nicholas Ashford e altri nove epidemiologi di istituzioni che vanno dal MIT di Cambridge alla World Health Organization. Gli argomenti di tutte le critiche sono complicati, perciò abbiate pazienza. L’obiezione è basata su studi influenti, iniziati nel 1947, in cui si era dimostrato che per dare il via a un tumore occorrevano almeno due eventi, uno iniziatore, con un forte carcinogeno, seguito da un promotore, fatto di dosi ripetute di un altro agente. La visione di Tomasetti e Vogelstein è invece che «l’esposizione a un agente esterno non è necessaria per dare inizio a un tumore». Dal loro punto di vista le mutazioni delle cellule staminali possono essere responsabili sia dell’avvio del processo di tumorigenesi sia della progressione del tumore.

Lettera n. 2. I tipi di cancro analizzati non bastano. John D. Potter e colleghi, della Division of Public Health Sciences presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, suggeriscono che «se altri tipi di cancro fossero inclusi, in particolare i tipi più comuni, come quelli della prostata e della mammella, meno di due terzi della variazione del rischio di cancro tra i tessuti risulterebbe riconducibile a mutazioni da replicazione delle cellule staminali». La replica: «Abbiamo detto nel nostro articolo che abbiamo potuto includere solo i tumori in cui le cellule staminali normali erano state ben caratterizzate, e siamo d’accordo che questo è stato un limite del nostro studio. Tuttavia, Cancer Research UK ha stimato che nessun caso di cancro alla prostata e solo il 27% dei tumori al seno sono prevenibili». Pertanto i due ricercatori si aspettano che, una volta che la ricerca sulle cellule staminali in questi organi avrà prodotto risultati adeguati, l’inclusione di questi tumori non influenzerà notevolmente i loro risultati.

Ancora la lettera n. 2. I risultati valgono per le popolazioni di tutti i Paesi? Tomasetti e Vogelstein sono d’accordo con Potter e colleghi che «la valutazione dei dati di tumori e pazienti di altri Paesi oltre agli Stati Uniti sarà preziosa», dato che la loro analisi riguardava soltanto la popolazione americana. L’idea è che il livello di mutazione di fondo nelle cellule staminali vari poco da popolazione a popolazione, perché sarebbe qualcosa di innato e uguale nel genere umano. Quello che invece si sa variare molto da un posto a un altro sono le mutazioni ereditarie e a base ambientale. Un esempio paradossale, che fanno gli autori, è «un Paese dove tutti fumano e sono obesi». Qui «la correlazione tra le divisioni delle cellule staminali e i tassi di cancro sarà di gran lunga inferiore, in quanto i fattori evitabili giocheranno un ruolo maggiore»: in percentuale, peseranno di più rispetto al rumore di fondo delle mutazioni casuali.

Lettere n. 2 e 3. Anche le influenze genetiche e ambientali possono influenzare il numero totale di divisioni delle cellule staminali. Tomasetti e Vogelstein sono totalmente d’accordo con questa obiezione, sollevata, oltre che da Potter, anche da Carolyn Gotay e colleghi, della School of Population and Public Health della University of British Columbia di Vancouver. Al punto che hanno per questo definito le mutazioni delle cellule staminali che avvengono per caso, nella replicazione, «come quelle che si verificano a tassi che possono essere misurati in cellule del tutto normali in vitro in assenza di agenti cancerogeni». In altre parole «le sostanze cancerogene e i fattori ereditari aggiungono mutazioni ulteriori alla linea di base, stabilita dalle mutazioni inevitabili» che capitano per caso durante la replicazione.

Lettera n. 4. La maggioranza dei tumori è prevenibile, secondo le stime della International Agency for Research on Cancer di Lione, riportate dal Direttore, Christopher Wild, e colleghi. Per Tomasetti e Vogelstein, «nulla nel nostro studio contraddice le stime dei tumori potenzialmente prevenibili, stime che però variano nel mondo: i CDC, l’ente di salute pubblica americano di Atlanta, dichiara che il 21% delle morti per cancro sono potenzialmente prevenibili negli Stati Uniti, mentre nel Regno Unito sarebbe prevenibile il 42% dei tumori, secondo la stima più recente di Cancer Research UK. «I nostri dati forniscono un meccanismo per comprendere le basi molecolari della stima effettuata dai CDC», poiché, come si è detto sopra, i dati utilizzati da Tomasetti e Vogelstein, di incidenza del cancro, riguardano la popolazione degli Stati Uniti.

Ancora la lettera n.4: seppure importante per l’individuo, il caso ha poco da dire sul tasso di incidenza in una popolazione. Qui Tomasetti e Vogelstein non sono del tutto d’accordo: «I nostri risultati dimostrano specificamente che il caso svolge un ruolo importante nel tasso di incidenza del cancro in una popolazione. Il nostro approccio spiega la variazione di incidenza del cancro tra i diversi tessuti, ma non fornisce previsioni su un particolare tipo di cancro».

Ultimo punto della lettera 4: nello studio si sottovaluta il ruolo dell’età in cui avviene un’esposizione. Il riferimento è agli studi di Armitage e Doll, un classico dell’epidemiologia, in cui si consideravano le età in cui i soggetti erano esposti a vari agenti cancerogeni. Per Tomasetti e Vogelstein, questa affermazione dimostra che il ruolo delle mutazioni casuali nelle cellule staminali per lo sviluppo del cancro non è adeguatamente apprezzata, ancora oggi. Tali esposizioni non sono infatti richieste, secondo il loro punto di vista, per le mutazioni casuali.

Lettera n. 5. Le valutazioni epidemiologiche stimano più precisamente quanto è prevenibile uno specifico tipo di cancro rispetto ai calcoli introdotti da Tomasetti e Vogelstein. La critica è di Mingyang Song e colleghi dalla Harvard University. Su questo i due autori sono d’accordo: i calcoli forniscono «un’idea del potenziale di prevenibilità di tipi di cancro individuali», ma solo in termini relativi, in relazione ad altri tipi di cancro, non in termini di rischio assoluto.

Lettera n. 6. Perché Tomasetti e Vogelstein hanno selezionato alcuni articoli della letteratura, e non tutti i disponibili, per basarvi le loro analisi? L’osservazione è di Michael O’Callaghan del Department of Urology, dei Servizi governativi del Sud dell’Australia a Daw Park. Tomasetti e Vogelstein replicano che il loro studio non è una meta-analisi come quelle utilizzate per valutare gli interventi clinici. «Abbiamo usato PubMed per trovare tutti i riferimenti che potevamo e utilizzato il nostro giudizio per selezionare i 146 studi che abbiamo considerato tra i più affidabili. Tuttavia non abbiamo avuto fiducia nel nostro giudizio, né fiducia nelle stime effettuate nei riferimenti originali. Abbiamo quindi effettuato dei test rigorosi per valutare la robustezza delle conclusioni basate su queste stime. E la significatività statistica persisteva anche quando abbiamo permesso alle stime riportate delle divisioni di cellule staminali di variare anche ~ 100 volte in entrambe le direzioni. Poche meta-analisi sopravvivrebbero a test di robustezza come questo». Una meta-analisi è un metodo che permette di fare un riassunto sistematico di tutti i dati di ricerca primaria esistenti su un certo tema medico o scientifico; PubMed è il maggiore database della letteratura scientifica biomedica dal 1949 ad oggi; è online da gennaio 1996 ed è ospitato dalla National Library of Medicine (NLM) dei National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti.

Se in questi scambi vi siete un po’ persi non vi preoccupate. Sono scambi molto, molto complicati e neanche a me sono del tutto chiari. Ma il motivo per cui ve li ho proposti, seppure in questa forma un po’ difficile, è anche un altro. È per farvi vedere che la scienza non procede per battute da duello televisivo, dove tutto finisce in pochi secondi, con la vittoria di chi ha alzato di più la voce. La scienza procede con scontri di idee anche duri e impietosi. Con l’obiettivo, però, di fare progressi veri, utili ai pazienti. Progressi che per malattie complicate come il cancro possono richiedere molti decenni.

Nei civili e costruttivi scambi di lettere fra Tomasetti, Vogelstein e gli epidemiologi non c’è alcuna «marcia indietro» di Science, diversamente da quello che si dice nel titolo di un articolo del Corriere della Sera. C’è piuttosto l’inizio di un salutare dibattito su un tema di ricerca nuovo, eccitante e dalle possibili, importantissime conseguenze. Dibattito che su Biologia e dintorni continuerò a seguire non in questo dettaglio, ma negli sviluppi più salienti.

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