Ancora sul cancro e sul caso

Immaginate che una piccola parte della popolazione umana si trasferisca su un pianeta noioso. Il trasloco avviene dopo che tutte le mutazioni ereditarie presenti nei geni sono state corrette. Dato che il pianeta noioso è perfettamente salubre, nessuna nuova mutazione provocata dall’ambiente compare. Il cancro sul pianeta noioso svanisce? No, purtroppo.

Sul pianeta noioso continuano a insorgere le mutazioni che avvengono durante la replicazione del DNA e da queste si originano tumori. Del resto, una replicazione del DNA senza errori è incompatibile con l’evoluzione, e un pianeta noioso ma vitale, senza evoluzione non si è ancora visto. Gli errori che avvengono comunque, in un mondo liberato dal peso dell’eredità e dalla sporcizia di un ambiente malsano, sono una sorta di ineliminabile (almeno per ora) rumore di fondo.

La trama cancro-spaziale è fantasiosa, naturalmente, ed è curioso che Cristian Tomasetti, Lu Li e Bert Vogelstein l’abbiano potuta includere nell’articolo, peraltro serio, che hanno pubblicato su Science il 24 marzo 2017. Lo scenario è talmente efficace che gli editor della rivista hanno permesso ai tre ricercatori della Johns Hopkins University di violare le rigide regole formali di un articolo scientifico.

Uno dei nuovi pianeti possibilmente abitabili individuati dalla NASA nel 2017 potrebbe essere il nostro immaginario pianeta noioso?

Che cosa intendono gli autori per mutazioni replicative? Quelle che avvengono per fenomeni interni alla cellula e indipendenti dal mondo esterno: effetti quantici sull’accoppiamento delle basi; errori fatte dalle polimerasi, gli enzimi che guidano la replicazione del DNA; la deaminazione idrolitica delle basi; i danni da metaboliti e atomi di ossigeno reattivo prodotti in modo endogeno.

Ora immaginate che una sostanza cancerogena potente sia introdotta nel pianeta noioso, l’equivalente delle nostre sigarette o del sole. I casi di tumori aumentano, naturalmente, perché al rumore di fondo si somma l’effetto di un altro agente in grado di provocare mutazioni. Anche se gli abitanti del pianeta noioso fossero un esempio di virtù ed evitassero di esporsi a qualunque agente cancerogeno, non potrebbero comunque schivare le mutazioni replicative.

Sono passati poco più di due anni dallo studio del 2015 dove, nei dati della sola popolazione americana, Tomasetti e Vogelstein avevano cercato la risposta a una domanda: perché alcune parti del corpo – la pelle o il colon, per esempio – sono assai più vulnerabili al cancro rispetto ad altre come il cervello o l’intestino tenue? Analizzando 31 tipi di tumore avevano trovato un indizio: un tessuto corre un rischio tanto più grande di trasformarsi in un tumore,  quanto più sono numerose le sue cellule staminali e quanto più di frequente esse si dividono. Tessuti che hanno scarso ricambio, e quindi pochissime cellule staminali che si dividono raramente, danno luogo a tumori che difficilmente possono essere attribuiti a mutazioni replicative. Ne abbiamo parlato nell’Aula di Scienze (prima e seconda puntata).

Attenzione! I tessuti, le parti del corpo, non fanno una persona. I dati di Vogelstein, Li e Tomasetti cercano di spiegare perché i tumori hanno più probabilità di colpire il colon rispetto al cervello. Non pretendono di chiarire perché il colon di una determinata persona si ammali e quello di un’altra no. Dicono perché gli oncologi fanno più visite per cancro del colon che per tumori al cervello, ma non dicono nulla di come è nato e si è sviluppato il cancro di uno specifico paziente. La medicina oggi non è in grado di ricostruire la storia naturale di una malattia oncologica prima della diagnosi (e anche dopo lo fa a stento).

I dati valgono anche nel resto del mondo o solo per gli Stati Uniti? Era una delle domande che dal 2015 attendeva una risposta. Nel nuovo studio gli autori hanno ampliato l’analisi a 69 paesi, rappresentativi di circa 4,8 miliardi di persone, o due terzi della popolazione mondiale, e di ambienti estremamente vari, con rischi di cancro diversissimi. Quasi tutte le età sono rappresentate, fino a 85 anni.

I casi sono raccolti in 423 registri tumori messi a disposizione dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC). Gli autori hanno considerato 17 tipi di tessuti di cui sono note le caratteristiche delle cellule staminali. Hanno inoltre studiato 32 tipi di tumori presenti nel database della Cancer Research UK (CRUK), la principale charity britannica che si occupa di ricerca oncologica.

Questa volta sono considerati anche i tumori del seno e della prostata che erano assenti nella ricerca precedente, superando così un’altra critica importante.

Quanto pesano i diversi tipi di mutazioni? Gli autori hanno stimato che, complessivamente per 32 tipi di cancro, le mutazioni replicative pesino per circa due terzi (66%); l’ambiente e i comportamenti per poco meno di un terzo (29%); e l’eredità per il 5%. L’analisi è basata su dati epidemiologici (quanti tumori di un dato tipo esistono in una certa popolazione?) e di sequenziamento genico (quali tipi di mutazioni sono maggiormente presenti in quali tipi di tumori?). Perfino nel tumore del polmone, che dipende fortemente da un comportamento (il fumo di sigaretta), gli errori replicativi contribuiscono a un terzo circa delle mutazioni, mentre l’ambiente (fumo, dieta, radiazioni, esposizione da lavoro) e l’eredità contribuiscono ai rimanenti due terzi. Nei tumori che sono associati in misura minore a fattori ambientali, come quelli del pancreas, del cervello, delle ossa o della prostata, le mutazioni replicative hanno un peso maggiore e dominante.

I dati ottenuti nel 2015 nella popolazione americana, quindi, si rafforzano e sono validi nel mondo, secondo gli autori, dato che sono dovuti a un processo biologico fondamentale che è presente in tutti gli esseri umani: le divisioni di cellule staminali che rinnovano i tessuti ad alto ricambio come la pelle, il sangue, l’intestino.

La percentuale delle mutazioni che si possono attribuire a ciascun fattore – ereditario, replicativo, ambientale – per tipo di tessuto colpito dal cancro (fonte: Science).

Le mutazioni che possono causare un cancro non è detto che lo causino davvero, dato che possono essere corrette da sistemi di riparazione e non tutte sono ugualmente potenti. Inoltre una mutazione non basta, si ritiene che ce ne vogliano da 3 a 7 prima che un gruppo di cellule cominci a proliferare senza controllo. Servono poi parecchi altri fattori, primo fra tutti un sistema immunitario compiacente.

Nella ricerca persistono alcuni limiti, riconosciuti dagli autori. I numeri sono basati su stime statistiche e non su esperimenti; i tumori non hanno una sola causa, ma una combinazione di almeno tre fattori – ambientale, ereditario, replicativo. Quindi la frequenza dei diversi tipi di mutazione nei tessuti non equivalgono alla frequenza dei diversi tipi di tumore nella popolazione. Ecco perché possiamo dire che fino al 66% delle mutazioni è causato da errori replicativi senza contraddirci quando dichiariamo che fino al 40% dei tumori è prevenibile se si evitano sostanze cancerogene nell’ambiente o comportamenti rischiosi.

Altri problemi da risolvere. Il mondo biologico non è separato in compartimenti stagni. Immaginate una cellula staminale in cui avviene una mutazione che stimola la divisione incontrollata della cellula stessa. Se in essa era già presente una mutazione provocata dall’ambiente o una ereditaria, ecco che la mutazione replicativa non fa che contribuire alla diffusione, oltre che di se stessa, anche delle altre due mutazioni precedenti. Viceversa, una mutazione ereditaria può compromettere la capacità di una cellula staminale di riparare mutazioni replicative nel proprio DNA, come pure uno stimolo ambientale può far sì che una cellula staminale si divida più frequentemente e incorra così in più errori.

I dati sulla prostata non convincono completamente. Pare infatti che la frequenza di questo tipo di tumore vari parecchio nei diversi paesi. Se davvero dipendesse quasi esclusivamente da mutazioni replicative, come ritengono gli autori, l’incidenza dovrebbe essere più omogenea nel mondo.

È anche possibile che le cause di tumore non ancora scoperte, un giorno saranno tutte attribuite a mutazioni o a effetti ambientali oggi sconosciuti. Restano tuttavia almeno due fatti incontrovertibili: ogni volta che una cellula si divide accumula almeno tre mutazioni; le cellule staminali continuano a dividersi per tutta la vita, fornendo innumerevoli occasioni di errori quando riforniscono i tessuti di materiale di ricambio per le cellule da sostituire.

La ricerca è estremamente complicata anche per gli esperti. Richiede di dominare materie ostiche e vaste, come la biologia e la genetica del cancro; ambiti emergenti come la ricerca sulle cellule staminali; i principi dell’evoluzione; una buona dose di probabilità, statistica, epidemiologia. In più parla di caso, un agente della vita che ogni libro di psicologia elementare racconta quanto ci piaccia poco. Ecco perché si è scatenato di nuovo il furore di due anni fa.

Quando si parla di cancro è facile cedere a due atteggiamenti opposti e ugualmente illusori. Il primo: basta seguire qualche regola (niente fumo, cibo sano, attività fisica) e il cancro non viene. Se poi proprio viene la colpa (orribile parola) è di chi ha sgarrato. Il secondo atteggiamento: siamo fatalisti, fumiamo, beviamo ecc., tanto il destino non si può controllare. Partendo da questa dicotomia falsa e fuorviante i media hanno parlato di nuovo a vanvera di questo studio, creando confusione con titoli improbabili, scelti più per attirare l’attenzione che per spiegare come stanno le cose.

Evitare comportamenti rischiosi e sostanze cancerogene nell’ambiente è il migliore modo per ridurre di almeno un terzo le morti da cancro. Quindi, fare attenzione a non fumare, a mangiare in modo salutare, a fare regolarmente attività fisica, a mantenere un peso salutare, a moderare l’alcol e a evitare troppo sole migliorano le probabilità di evitare il cancro.

I comportamenti da seguire per ridurre il rischio di cancro: non fumare, mangiare in modo salutare cibi freschi, come frutta e verdura; mantenere un peso adeguato; non eccedere con l’alcol e con il sole; fare attività fisica (schema elaborato da Cancer Research UK).

Riconoscere che esiste un terzo fattore oltre ad ambiente ed eredità – le mutazioni replicative – non diminuisce l’importanza della prevenzione primaria. Sottolinea soltanto il fatto che non tutti i tipi di tumore si possono prevenire evitando ciò che evitabile.

Per i tipi di tumore in cui le mutazioni replicative hanno il peso maggiore bisogna lavorare sulla prevenzione secondaria: la diagnosi precoce e la cura tempestiva sono le opzioni migliore su cui la ricerca deve insistere per ridurre l’impatto di queste malattie. È inoltre possibile che in futuro gli errori replicativi si possano contenere, per esempio con antiossidanti o con l’introduzione di geni di riparazione più efficienti nei nuclei delle cellule somatiche.

Alleviare il senso di colpa è giusto: i malati di cancro non hanno una responsabilità da espiare, ma una malattia da battere. Altro discorso vale per l’idea di cancro nella mente delle persone: questa la si tiene a bada se ci si muove, con tenacia e disciplina, sullo stretto crinale di un cauto, ragionevole, informato ottimismo.

Per scrivere questo post ho letto tra le altre cose: Cristian Tomasetti, Lu Li, Bert Vogelstein, Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention, Science, March 24, 2017: Vol. 355, Issue 6331, pp. 1330-1334; Jennifer Couzin-Frankel, Debate reignites over the contributions of ‘bad luck’ mutations to cancer, Science, March 23, 2017; Bazian, Is bad luck the leading cause of cancer? NHS Choices, March 27 2017; Ed Yong, No, We Can’t Say Whether Cancer Is Mostly Bad Luck, The Atlantic, March 28, 2017.

 

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