Sono passati 125 anni da quando, nel 1898, il medico e microscopista Camillo Golgi scoprì un sistema di canali intracellulari dall’andamento convoluto, spesso disposto vicino al nucleo e al reticolo endoplasmatico. Nel corso di questi anni, i biologi cellulari hanno definito con maggiore precisione la struttura e la funzione di questo organulo che ancora oggi porta il nome del suo scopritore - apparato di Golgi - ma solo di recente sono emersi dettagli sull’associazione tra le sue funzioni e alcune patologie.
Se il nucleo cellulare è spesso definito come il regista delle attività cellulari, dell’apparato di Golgi potremmo dire che - per continuare la metafora cinematografica - il suo ruolo è quello del montatore. I suoi compiti sono infatti quelli di modificare, smistare, indirizzare nel luogo giusto le scene - pardon, le proteine e i lipidi - che guidano il funzionamento di una cellula. Un ruolo molto dinamico, che richiede un elevatissimo livello di organizzazione: tanto che, se qualcosa va storto, la trama del film della cellula potrebbe prendere una piega imprevista.
In questo articolo, ripercorriamo le caratteristiche dell’apparato di Golgi e sbirciamo in un ambito di ricerca ancora agli albori, quello della relazione tra Golgi e patologie, che in futuro potrebbe aiutare a scoprire nuovi meccanismi alla base di malattie che, fino a oggi, non siamo ancora in grado di arginare, come le malattie neurodegenerative, il cancro e alcune malattie infettive.
1. La carta d’identità dell’apparato di Golgi: lo stretto legame tra struttura e funzione
L’apparato di Golgi è formato da una pila di cisterne, cioè piccole sacche appiattite delimitate da membrana, che si dispongono una a ridosso dell’altra. Ciascuna pila, che è formata da un numero variabile di cisterne, presenta due versanti che hanno caratteristiche e funzioni diverse:
- il versante cis, che è rivolto verso il nucleo e il reticolo endoplasmatico, è il lato di ingresso delle proteine e dei lipidi che raggiungono il Golgi per essere modificati e reindirizzati al loro sito definitivo;
- il versante trans è invece rivolto verso la membrana cellulare ed è il lato di uscita delle proteine e dei lipidi, che dopo aver abbandonato il Golgi raggiungono la membrana cellulare o sono secreti all’esterno della cellula.
Questa precisa organizzazione strutturale delle cisterne permette al Golgi di svolgere due funzioni principali: la modifica di proteine e lipidi sintetizzati nel reticolo endoplasmatico (ER) e il loro indirizzamento verso il compartimento cellulare in cui svolgeranno la loro funzione.
2. In che modo il Golgi è coinvolto nella genesi di malattie?
Il ruolo del Golgi nel regolare lo smistamento delle proteine e dei lipidi cellulari lo pone al centro dei circuiti che controllano l’omeostasi cellulare. Questo fa sì che, nel caso in cui il funzionamento di questo organulo sia alterato, le funzioni cellulari che ne risentiranno saranno moltissime.
I modi in cui l’apparato di Golgi può essere coinvolto nella genesi di malattie sono due:
- in modo diretto, a causa di mutazioni genetiche che alterano proteine residenti nel Golgi stesso;
- in modo indiretto, a causa di alterazioni funzionali e strutturali del Golgi (dovute per esempio a farmaci o a stress ossidativo) che favoriscono l’insorgenza di malattie degenerative o il cancro.
3. Quando il bersaglio di una mutazione è una proteina strutturale del Golgi
Per alcune proteine il Golgi non è una semplice stazione di transito dove essere modificate e smistate, ma rappresenta la loro localizzazione definitiva: si tratta delle proteine strutturali del Golgi, cioè proteine che svolgono la loro azione proprio in questo organulo. Queste proteine “residenti” ancorano le cisterne del Golgi e mantengono la loro posizione reciproca, oppure formano la cosiddetta matrice del Golgi, fondamentale per permettere il traffico di molecole attraverso le cisterne.
Se i geni che codificano per le proteine residenti del Golgi sono colpiti da mutazioni genetiche, le proteine mutanti che ne derivano possono alterare la struttura del Golgi e compromettere la funzione.
Un esempio è dato dalla proteina GOLGA2 (chiamata anche GM130), la prima delle proteine della matrice del Golgi a essere stata identificata. Alcuni studi sperimentali nel topo suggeriscono che le mutazioni che portano all’inattivazione di questa proteina potrebbero favorire lo sviluppo di malattie neurodegenerative, come l’atassia cerebellare.
Un altro esempio, che riguarda sempre il sistema nervoso, vede invece coinvolte le SNAREs, proteine coinvolte nell’aggancio delle vescicole che provengono dall’ER e nella loro fusione con le cisterne del versante cis del Golgi. Per esempio, la mutazione di una di queste proteine, chiamata GOSR2, è stata associata a una forma di epilessia, forse riconducibile al fatto che l’alterato traffico vescicolare tra ER e Golgi va a interferire con il corretto rilascio e lo smistamento dei recettori per i neurotrasemettitori nelle sinapsi, portando all’epilessia.
4. Quando il Golgi è il punto nodale di percorsi patogenetici
La struttura e le funzioni del Golgi possono venire alterati non solo da mutazioni ma anche da situazioni di stress indotte da fenomeni ossidativi, da farmaci o da sostanze tossiche per la cellula. In questi casi possono verificarsi, per esempio, alterazioni del pH delle cisterne del Golgi oppure squilibri nella distribuzione di ioni che alterano il traffico vescicolare o inducono modificazioni post-traduzionali aberranti delle proteine. In alcuni casi, a essere alterata non è solo la funzione del Golgi, ma anche la sua struttura. L’esempio più evidente è la frammentazione delle cisterne del Golgi, che spesso prelude alla morte della cellula per apopotosi.
L’apoptosi innescata dalle alterazioni strutturali e funzionali dell’apparato di Golgi potrebbe essere proprio il punto nodale da cui si diramano poi i percorsi patogenetici che portano a malattie di varia natura:
- malattie neurodegenerative, come la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, la corea di Huntington o la malattia di Creutzfeldt-Jacob (causata da prioni);
- disturbi cardiovascolari, come l’ictus o le aritmie;
- disturbi dell’apparato muscolo-scheletrico, come l’osteoporosi o alcune forme di distrofia;
- diverse forme di cancro, come il carcinoma della prostata, della mammella e dello stomaco.
In particolare, è stato osservato che nelle malattie neurodegenerative la frammentazione del Golgi è un evento molto precoce nella cascata di eventi che porta all’insorgenza del disturbo e precede altri cambiamenti patologici osservabili nei neuroni a uno stadio più avanzato, come le alterazioni a livello degli assoni, dei dendriti e delle sinapsi. Inoltre, la frammentazione del Golgi altera il traffico e la produzione di proteine, tra cui la proteina tau, coinvolta nell’insorgenza della malattia di Alzheimer.
5. Golgi e malattie infettive
La frammentazione del Golgi è stata osservata nel corso di diverse malattie infettive, tra cui le infezioni causate dal virus dell’epatite C (HCV), da rinovirus (HRV) o dal coronavirus SARS-CoV-2.
Dalla frammentazione del Golgi, i virus potrebbero trarre due tipi di vantaggi. Innanzitutto, aiuterebbe il patogeno a sfuggire alla risposta immunitaria: nelle cellule infettate la frammentazione del Golgi altera il traffico delle proteine verso la membrana e, di conseguenza, riduce l’espressione del complesso MHC di classe I e la presentazione degli antigeni del patogeno. Inoltre, la frammentazione del Golgi può potenziare la replicazione del virus: per esempio, nelle cellule umane infettate da rhinovirus-1A umano, il Golgi viene frammentato e riorganizzato in vescicole, che sono poi riciclate per l’assemblaggio dei virus.
Quest’ultimo meccanismo è stato suggerito anche per il coronavirus SARS-CoV-2 responsabile della pandemia di COVID-19, il cui ciclo replicativo fa affidamento sul Golgi in diversi passaggi. Innanzitutto, tre proteine non strutturali di SARS-CoV-2 (Nsp3, 4, 6) rimodellano il reticolo endoplasmatico (ER) della cellula infettata per indurre la formazione di vescicole a doppia membrana che facilitano la replicazione dell’RNA virale. I virioni che vengono assemblati gemmano poi nel lume del compartimento intermedio ERGIC e del Golgi, dove la proteina spike di SARS-CoV-2 viene modificata mediante glicosilazione e taglio proteolitico operato dalla furina. Infine, nel corso dell’infezione SARS-CoV-2 innesca la frammentazione del Golgi, che accelera il ulteriormente il traffico di vescicole e il rilascio di virioni.
