Il “film” del ripiegamento delle proteine

In che modo una combinazione di amminoacidi diventa effettivamente una proteina funzionalmente corretta? È sufficiente che l’ordine in cui sono disposti corrisponda a una delle miliardi di combinazioni possibili o c’è dell’altro? Per capire meglio come si arriva a una proteina fatta e finita da oggi i biologi hanno a disposizione un nuovo strumento “cinematografico”.

La strada per diventare una proteina funzionalmente corretta non sempre è lineare. E richiede diversi passaggi intermedi prima di arrivare alla struttura finale. Per la prima volta, un gruppo di ricercatori dell’Università Tecnica di Monaco (Technische Universitaet Muenchen – TUM) guidati da Matthias Rief, in uno studio pubblicato recentemente nella rivista Science, è riuscito a mettere a punto una metodica spettroscopica capace di “filmare” i passi che portano una proteina ad acquisire la sua struttura funzionale.

“Stirare” le proteine per studiarne la struttura (Immagine: Johannes Stigler / TUM)

 

Capire come funziona il ripiegamento

Una corretta catena polipeptidica è solo il primo passo per avere una proteina attiva e funzionante: la giusta struttura lineare primaria di un polipeptide garantisce solo che non ci siano mutazioni a livello del DNA o errati appaiamenti (di basi o di codoni-aminoacido) che portino alla sostituzione di un aminoacido corretto con uno sbagliato. Dopodiché entra in gioco il processo di ripiegamento (folding) della proteina, un meccanismo chiave che porta alla formazione tridimensionale della proteina attiva e funzionale nel suo assetto finale (struttura secondaria e terziaria, o quaternaria nel caso di proteine più grandi e complesse a più subunità).

Studiare e capire come avviene il ripiegamento fino ad ora era possibile solo attraverso l’analisi strutturale a raggi X della proteina, capace di riportare soltanto singole istantanee di un’evoluzione fluida e dinamica. La metodica spettroscopica messa a punto dai ricercatori tedeschi offre il vantaggio di riuscire a seguire il progresso dei passaggi cinetici e degli intermedi chimici attraverso cui la molecola passa nel suo processo di ripiegamento come in una sorta di “film”: la proteina non perviene subito alla sua conformazione definitiva in stato funzionale, ma procede per tentativi che possono o meno andare a buon fine. Quando imbocca un percorso di struttura energeticamente sfavorevole, il ripiegamento viene corretto per trovare la via più vantaggiosa che porta all’assestamento finale.

 

Visualizzazione della struttura della proteina calmodulina (Immagine: Wikimedia Commons)

 

Pinze ottiche per studiare le proteine

La proteina presa in esame nello studio è stata la calmodulina, essenziale nelle comunicazioni intracellulari e resa più “maneggevole” dal legame con due molecole di ubiquitina, proteina molto grossa e ingombrante. Il complesso proteico così formato è stato quindi bloccato tra due staffe di DNA. Le staffe di DNA erano state poi a loro volta legate a piccole perle di vetro.
La calmodulina è stata poi studiata nel suo processo di ripiegamento usando delle pinze ottiche (optical tweezers), praticamente dei fasci di luce capaci di stirare le molecole tirandone un’estremità per poi favorirne il rilassamento. I passaggi di ricompattamento della forma e della struttura della proteina sono stati poi misurati passo dopo passo, fornendo informazioni su lunghezza, forze molecolari in gioco e tempi, per ricostruire un’immagine a tutto tondo degli intermedi chimici e dei passaggi cinetici attraverso cui passa la calmodulina nel suo ripiegamento.

Molte malattie dipendono dal mal funzionamento di specifiche proteine, spesso dovute proprio a errori strutturali. Capire meglio quali siano i passaggi che portano una proteina a essere funzionalmente corretta o meno può senz’altro contribuire a comprendere meglio i meccanismi di queste malattie e quindi in ultima analisi aprire la porta a nuove strategie per curarle.

 

Sull’Aula di Scienze puoi approfondire l’argomento “forma e struttura delle proteine” leggendo:
Il disordine funzionale delle proteine
La forma del colesterolo buono

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