Adattarsi per sopravvivere: come evolve una cellula tumorale

di Giovanni Maga

Nella mitologia Greca, Proteo era una divinità marina, figlio di Oceano e Teti, che aveva la capacità di mutare forma a piacimento. Il termine proteiforme indica infatti qualcosa in costante mutamento. Anche le cellule cancerose, come abbiamo visto, passano attraverso una serie di trasformazioni, fino a raggiungere la piena capacità di dare origine a un tumore. Abbiamo anche capito che queste trasformazioni dipendono da mutazioni che sono trasmesse alle cellule figlie. Ma perché questi cambiamenti sono mantenuti da una generazione all’altra? In altre parole, come fa una cellula a evolversi fino a diventare cancerosa? La risposta a questa domanda, a ben vedere, si trovava racchiusa già in un libro scritto nel 1859: L’origine delle specie di Charles Darwin, forse il libro più influente (e famoso) della storia della biologia.

Nel terzo capitolo del suo libro, Darwin scrive a proposito della selezione naturale:

«A causa della lotta per la sopravvivenza, qualsiasi variazione […] anche se minimamente vantaggiosa per un individuo di una data specie, contribuirà alla sua sopravvivenza e sarà ereditata dalla progenie.»

Questo testo è un estratto di Quando la cellula perde il controllo (Zanichelli, second ed., ottobre 2019).

Darwin non sapeva nulla di genetica, ma la sua intuizione basata sull’osservazione della variabilità delle specie in natura era esatta. La variazione nell’informazione genetica (mutazione) genera diverse combinazioni, tra cui l’ambiente agisce come un «setaccio» selezionando quelle che meglio riescono a competere per le risorse esistenti e quindi avere un maggiore successo riproduttivo. Dalla quinta edizione, Darwin adotterà l’espressione «sopravvivenza del più adatto», originariamente coniata dal filosofo suo contemporaneo Herbert Spencer. Questa legge si applica a tutti i sistemi viventi, e le cellule tumorali non fanno eccezione. Anche le cellule cancerose competono tra loro per la sopravvivenza del «più adatto», che in questo caso è la popolazione di cellule che prima e meglio acquisisce le caratteristiche che abbiamo illustrato nel capitolo precedente.

Oggi, grazie alle moderne tecniche di sequenziamento dei genomi, siamo in grado di leggere l’informazione genetica delle cellule cancerose (addirittura di una singola cellula) e di identificare così tutte le mutazioni presenti nei diversi tipi di tumore. Ma quanti geni sono mutati nel cancro? Attualmente conosciamo oltre 400 000 diverse mutazioni che interessano il 90% dei geni cellulari, osservate in migliaia di campioni tumorali dei pazienti. Ma i vari tumori hanno numeri molto differenti tra loro: alcuni, come il cancro del colon-retto, presentano anche un migliaio di mutazioni, mentre altri, come il glioblastoma, meno di dieci! Il numero totale di mutazioni accumulate può dipendere dal tipo di alterazione molecolare presente nelle cellule tumorali. Le cellule del carcinoma del colon-retto sono solitamente difettose nel meccanismo di riparazione degli accoppiamenti errati di basi, per cui a ogni ciclo replicativo accumulano molte nuove mutazioni. In altri casi, sono le cause esogene a determinare un elevato numero di alterazioni genetiche. Il cancro al polmone dei fumatori ha in media dieci volte più mutazioni dello stesso tumore in un non-fumatore, a causa del potere mutageno del fumo di sigaretta. Ma non tutte le mutazioni sono importanti per la «sopravvivenza del più adatto», cioè non tutte conferiscono un vantaggio. La maggior parte delle mutazioni nei tumori sono «neutre», ovvero non influiscono sulla capacità della cellula di proliferare o di progredire nel cammino verso la malignità: sono semplicemente una conseguenza dell’alterata funzionalità della cellula e della sua tendenza a mutare. I geni le cui mutazioni sono davvero importanti, sono detti driver o conducenti, nel senso che «guidano» la cellula verso la piena trasformazione tumorale. Sono queste mutazioni che conferiscono un vero vantaggio (e quindi sono selezionate durante l’evoluzione del tumore). Oggi sono noti complessivamente 138 geni, sul totale dei geni umani, che quando mutati possono funzionare da driver. Di questi 74 sono oncosoppressori (come p53) e 64 sono oncogèni (come RAS).

Oltre a classificare le mutazioni presenti nei diversi tumori, possiamo seguirle nel tempo. La velocità con cui le mutazioni si accumulano può essere stimata; il numero di alterazioni genetiche nei diversi stadi della trasformazione tumorale quindi funziona da orologio molecolare per «datare» il cancro. Con questa tecnica si è scoperto che, innanzitutto, il tempo richiesto per passare da una popolazione di cellule pre-cancerose a una pienamente maligna può essere molto lungo, anche decenni. In secondo luogo, le mutazioni nelle cellule delle metastasi sono pressoché identiche a quelle della popolazione tumorale originaria. Questo implica che le cellule cancerose della massa tumorale originaria devono essere pre-adattate a dare metastasi. Infine, questi studi hanno consentito di stimare il numero di mutazioni necessarie a sostenere la trasformazione tumorale. In media si calcola che ci vogliano da cinque a otto alterazioni in altrettanti geni driver, ma questi numeri variano molto in relazione al tipo di tumore. Sono da tre a sei nella maggior parte dei tumori solidi (pancreas, colon-retto, mammella), mentre per alcuni tumori infantili come il medulloblastoma ne può bastare anche una.

Lo studio dei genomi delle cellule tumorali ha evidenziato un’altra (sgradita) sorpresa: l’elevatissima eterogeneità genetica non solo tra tumori diversi, ma anche all’interno dello stesso tumore. All’interno di una stessa massa tumorale, cellule diverse hanno cariotipi spesso distinti, così come diverse combinazioni di mutazioni per gli stessi geni. Questo fenomeno può essere paragonato alla speciazione, cioè al meccanismo con cui si originano le diverse specie in natura. A partire dalla cellula originaria, per divisioni successive si originano le cellule della massa tumorale. A ogni divisione le cellule figlie accumulano mutazioni, allontanandosi sempre più lungo l’albero genealogico dalla cellula originaria, formando biforcazioni, rami, sottorami (figura 10 alla pagina seguente). Insomma, alla fine in un tumore convivono diverse «specie
aliene» imparentate che spesso competono tra loro.

I tumori sono costituiti da popolazioni di cellule eterogenee, che si sono evolute per selezione naturale. Immagine: adattata da Fulawka, Lukasz, Donizy, Piotr & Halon, Agnieszka. (2014). Cancer stem cells–The current status of an old concept: Literature review and clinical approaches. Biological research.

La stessa eterogeneità si riscontra a livello delle metastasi, sia in metastasi differenti sia all’interno della stessa massa tumorale. E ovviamente questa eterogeneità è presente anche tra un paziente e l’altro. Se si confrontano, per esempio, cancri della mammella di due pazienti differenti, si troveranno decine di mutazioni, ma solo un numero molto ristretto saranno identiche tra i due individui. Questa grande variabilità rende conto, per la maggior parte, della triste realtà nota a tutti gli oncologi: aggredendo uno stesso tumore con un’identica terapia, alcuni pazienti guariscono e altri no.

Resta un’ultima cosa da dire. Un importante corollario dell’evoluzione per selezione naturale è che, così come le mutazioni vantaggiose vengono mantenute nelle generazioni successive, quelle svantaggiose vengono perse. Questo perché gli sfortunati individui che le presentano saranno ancor più sfavoriti nella competizione e tenderanno a riprodursi di meno. Ma un recente studio evoluzionistico, condotto su oltre 7000 tumori di 29 tipologie differenti, ha dimostrato che nell’evoluzione delle cellule tumorali questa selezione negativa è virtualmente assente. In altre parole, la maggior parte delle moltissime mutazioni accumulate sono «sentite» dalle cellule tumorali come neutre, cioè non diminuiscono la loro capacità proliferativa o comunque non le svantaggiano nella competizione per la sopravvivenza. Questo può essere spiegato in parte con la tendenza delle cellule cancerose ad avere genomi iperdiploidi (cioè con dei cromosomi in più rispetto al normale cariotipo), o ad avere più copie di uno stesso gene su di un cromosoma. In questo modo, se anche una o più copie di un gene sono «guaste», quelle rimanenti compensano quelle perse. Le cellule tumorali inoltre possiedono una straordinaria plasticità molecolare, grazie alla quale possono rimodellare i loro metabolismi e attenuare l’effetto di mutazioni in geni importanti, come quelli per la produzione dell’energia. La capacità di sostenere un elevato tasso di mutazione rappresenta, nel suo complesso, un vantaggio evolutivo per le cellule tumorali. Esse possono così accumulare una enorme variabilità genetica, che si traduce in una maggiore capacità di adattarsi all’ambiente e proliferare.

Da quanto abbiamo detto è chiaro che un tumore non è un’entità statica, né una massa di cellule proliferanti sempre identiche a sé stesse. È invece un’entità estremamente plastica, che si evolve con gli stessi meccanismi degli organismi viventi: si diversifica in nuove «specie» e, come un Proteo maligno, si trasforma per adattarsi all’ambiente che invade… e sfuggire ai predatori.

Questo testo è un estratto di Quando la cellula perde il controllo (Zanichelli, second ed., ottobre 2019).

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