A ogni organo la sua frontiera

Il nostro corpo è fatto di circa 100 miliardi di miliardi di cellule: 10 ci appartengono, gli altri 90 sono microbi. Una maggioranza bulgara: perché non ci hanno ancora mangiato? L’evoluzione non è mai stata fruttuosa per i più voraci: quelli che si abbuffano fino all’ultima cellula dei propri ospiti, o fino all’ultimo esemplare delle proprie prede, finiscono rapidamente a secco e si estinguono. Sopravvivono i microbi, e i predatori, che riescono a instaurare con le proprie balie, per così dire, un compromesso accettabile fra la fame e la sazietà. Oggi conosciamo però un’altra ragione per cui i germi che godono del trattamento a pensione completa nel Grand Hotel intestino non riescono a divorarci completamente. È la barriera intestinale-vascolare (gut-vascular barrier o GVB), identificata da Ilaria Spadoni sotto la guida di Maria Rescigno, immunologa dell’Istituto europeo di oncologia di Milano e professore associato dell’Università statale di Milano. La scoperta, di cui il nostro Paese può andare ben fiero, è stata pubblicata sulla rivista Science il 13 novembre 2015.

Ilaria Spadoni e Maria Rescigno

Qual è il lavoro delle cellule dell’intestino? Assorbire le molecole di cibo digerite dallo stomaco e tenere a bada i batteri. Negli individui sani la barriera permette ai nutrienti di oltrepassare il blocco, ma vieta ai batteri della flora intestinale di accedere prima al fegato, per essere detossificati e metabolizzati, quindi alla milza e agli altri tessuti periferici tramite il sangue. Il muco che ricopre le pareti dell’intestino è “come una marea tumultuosa che lava via i batteri dalla ‘riva’ dell’epitelio”, secondo il gastroenterologo e immunologo Andrew Macpherson dell’Università di Berna in Svizzera. Il muco, una palizzata di cellule epiteliali appaiatissime le une contro le altre, fornisce prima di tutto uno sbarramento fisico contro le intrusioni dei microbi, e inoltre secerne proteine antimicrobiche. Basta questo o c’è dell’altro? Si è chiesta Maria Rescigno. L’idea che ci potesse essere qualcos’altro è venuta alla dottoressa Rescigno notando che alcuni batteri, che si pasciano del cibo che transita nel nostro intestino, a volte penetrano nel resto del corpo. Quando gli riesce uno di questi passaggi un po’ di frodo, tendono a finire nei linfonodi, ma non nel fegato o nei vasi che collegano il fegato all’intestino. «Perché i batteri dovrebbero raggiungere i vasi linfatici e non i vasi sanguigni che sono molto vicini all’epitelio?» Forse la barriera epiteliale non basta e c’è qualcos’atro che ancora ci sfugge, si è detta la dottoressa Rescigno, che ha iniziato così a studiare la barriera più celebre del nostro organismo, a caccia di somiglianze. È soprattutto la più dura da attraversare, oltre che la più celebre, la barriera emato-encefalica (blood brain barrier o BBB) che separa la circolazione del sangue dal liquido in cui sono immerse le cellule del cervello. È formata soprattutto da cellule endoteliali, quelle che per intenderci formano i vasi sanguigni. Ma a stretto contatto con queste lavorano anche altre cellule, le astrogliali e i periciti, che regolano il passaggio delle molecole che possono penetrare nel cervello. Somiglianze con l’intestino? Sì, anche qui, ha dimostrato Maria Rescigno, si trovano cellule gliali e periciti che aiutano a mantenere integra la funzione della barriera intestinale, inviando e ricevendo segnali dai neuroni e dalle cellule epiteliali presenti nell’intestino. Come nel caso dello sbarramento attorno all’encefalo, tali cellule stanno attaccate alle cellule endoteliali-vascolari tramite particolari giunzioni molecolari, e sono quindi parte integrante della barriera. La maggiore differenza sta nelle dimensioni delle molecole che possono attraversare liberamente lo sbarramento: fino a otto volte più grandi (fino a 70 kD) quelle che passano la barriera intestinale rispetto a quelle a cui è permesso l’ingresso nel cervello (fino a 500 D). In questa parte dello studio è evidente, mi pare, la collaborazione con Elisabetta Dejana, anche lei professoressa dell’Università di Milano, riercatrice dell’IFOM e fra le massime esperte, nel mondo, del comportamento delle cellule endoteliali. C’è sempre qualche vandalo che impara a forzare anche il migliore posto di blocco. Per esempio Salmonella typhimurium, un microbo che a volte si trova nelle acque o nel cibo contaminati, e nel corso dell’evoluzione ha imparato a manipolare a proprio beneficio alcune molecole che controllano i meccanismi di accesso e di protezione dell’ospite. In particolare Rescigno e collaboratori hanno dimostrato che la Salmonella, quando infetta cellule di endotelio in coltura, sopprime l’attività di segnalazione di alcune molecole, Wnt e β-catenina, che sono essenziali a mantenere integra la funzione della barriera emato-encefalica. Se però si stimola un’espressione forzata di β-catenina nelle cellule endoteliali di alcuni topi, i batteri di Salmonella presenti nelle viscere degli animali non riescono a propagarsi nel resto del corpo. La ricetta a base di β-catenina servirà a progettare razionalmente un antibiotico inedito? Speriamo. Vedremo.

Salmonella typhimurium, aumentando l’attività di alcune molecole nelle cellule della barriera intestinale-vascolare, formata da cellule come la glia e i periciti che circondano le cellule dei vasi, riesce a penetrare nel resto del corpo (da Science).

A ogni organo la sua frontiera, ci dice lo studio di questa ricercatrice piena di talento. Al pari delle dogane dei nostri Paesi, dove si cerca il miglior compromesso possibile fra libero accesso, scambi e protezione, ogni organo del corpo, non solo nostro ma anche degli altri mammiferi, ha stabilito nel corso dell’evoluzione il proprio individualissimo bisogno di difendersi dagli attacchi del mondo esterno, di comunicare, di scambiare sostanze. Attraverso quel porto di mare che è l’intestino il cibo deve passare, se no che porto sarebbe? I batteri, però, no, meglio lasciarli fuori. Nella fortezza-cervello, invece, entrano giusto zucchero, ossigeno e pochissimo altro, dato che il resto, allo scrigno del corpo umano, non serve per funzionare. E quando la frontiera non funziona a rigore? Pare sia il caso dei pazienti che soffrono di celiachia e che presentano inoltre un’alta concentrazione di transaminasi nel siero. La celiachia è una malattia che rende le cellule del sistema immunitario, presenti nell’intestino, intolleranti alla gliadina negli individui predisposti (la gliadina è una proteina che si trova nel frumento e in altri cereali). Nei pazienti celiachi con transaminasi alte, pare che la barriera intestinale-vascolare sia alterata. E poiché le transaminasi sono proteine che indicano un danno al fegato, lo smantellamento della barriera intestinale-vascolare potrebbe essere responsabile di un problema epatico in questi pazienti. Ma questa è per ora soltanto un’ipotesi che richiede ulteriori studi nei pazienti. Per scrivere questo post su questa scoperta che finirà presto, si spera, nei libri di scuola e nei manuali dei farmacologi, ho letto Spadoni I. et al., A gut-vascular barrier controls the systemic dissemination of bacteria, Science, 2015 Nov 13; 350 6262 (830-834); Bouziat R., Jabri B., Breaching the gut-vascular barrier, sullo stesso numero di Science; Williams R., Blood-Gut-Barrier, The Scientist, 2015 Nov 12. Ritengo che il mio entusiasmo per questo studio sia motivato da sincero stupore e ammirazione per una scoperta straordinaria che ingrandisce la conoscenza biologica dell’organismo umano e murino. Non posso però escludere che sia un po’ amplificata da un piccolo conflitto di interesse che tengo a dichiarare: Rescigno e Dejana ricevono per le loro ricerche fondi anche da AIRC, l’Associazione italiana per la ricerca sul cancro per cui lavoro. La valutazione dei progetti che Rescigno e Dejana sottomettono ad AIRC non è però (fortunatamente) affidata a me, ma a esperti scelti per la loro competenza e per non avere alcun conflitto di interesse. Nell’immagine in apertura, batteri di Salmonella (fonte: Volker Brinkmann, Max Plank Institute for Infection Biology, Berlin).

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