Essere causa di malattie, di dolore, di vite segnate dalla sofferenza: il sospetto è grave, l’accusa è pesante. Si studiano le carte, si analizzano prove e controprove, si vagliano le ipotesi. Passano gli anni. Il pronunciamento della sentenza genera ansia e trepidazione ed è sempre spiacevole sentirsi dire un brutto giorno «è colpa tua». Soprattutto se si è innocenti e si scopre in un secondo tempo che il quadro indiziario era lacunoso.
Non ci troviamo in un’aula giudiziaria, ma in un laboratorio, e l’imputato, prima accusato e poi scagionato, è il DNA. La questione riguarda più precisamente 54 mutazioni genetiche che, in media, sarebbero in agguato nel genoma di ognuno noi, pronte a causare gravi e rare malattie. La difesa, per così dire, ha chiarito la svista: almeno 41 di esse, ovvero 3 su 4, sono troppo comuni nella popolazione per poter essere davvero la causa di malattie così poco frequenti.
Com’è stato possibile uno svarione del genere? Ecco, è chiaro, non si tratta di un errore giudiziario. Il problema nasce dalle difficoltà che la ricerca scientifica si trova spesso ad affrontare quando si misura con realtà nebulose e indefinite. Nello specifico, le mutazioni genetiche e la loro relazione con le malattie sono una faccenda assai complicata da studiare e classificare.
Per almeno un secolo i genetisti umani hanno lavorato grosso modo come Mendel osservava le generazioni di fiori di pisello. Studiavano famiglie nelle quali ricorreva una determinata malattia, generazione dopo generazione, con gli strumenti della genetica classica. I genetisti umani non potevano però effettuare incroci a volontà in un piccolo orto ben ordinato, come faceva il monaco di Brno, né avvantaggiarsi di cicli di vita di qualche mesi, giusto quanto serve per avere una nutrita stirpe di Pisum sativum. Per affrettare le cose si affidavano ai registri parrocchiali e agli alberi genealogici, che però sono sempre pieni di lacune, errori e confusione, rami spezzati, e magari pure viziati da innesti ibridi per il desiderio di vantare antenati nobili e illustri…
La copertina di un registro parrocchiale (viene da qui)
Parecchio, anche se non tutto, è cambiato quando si è passati a leggere le sequenze dei geni, attorno al 2000. Anziché fermarsi ai segni esteriori delle malattie e limitarsi a studiare i membri di poche famiglie, i ricercatori hanno cominciato a cercare i frammenti di DNA particolarmente frequenti nel genoma di persone che avevano la medesima malattia pur non essendo imparentate. Si è poi confrontata tale frequenza con quella di persone sane. Ma qui entrano in gioco i numeri, la valutazione probabilistica, l’analisi dei campioni, la sintesi dei dati.
Un tratto di sequenza genica (viene da qui)
Una variante poteva infatti apparire più rara di quanto fosse in realtà soltanto perché la si era cercata in una popolazione troppo piccola, e qui sta il problema numero uno. La maggioranza degli studi di genetica umana ha sofferto di “ridotta potenza statistica”, per usare il gergo dei tecnici.
L’errore statistico era peraltro aumentato dal fatto che la popolazione considerata nella maggior parte degli studi era, oltreché piccola, anche di origine quasi esclusivamente europea: le varianti, magari niente affatto rare, dei restanti 6 miliardi circa di abitanti del pianeta – africani, asiatici, latini e così via – non sono state studiate. Questo è stato il problema numero due: non considerare ogni essere umano un utile soggetto della stessa attenzione biologica e medica. Non possiamo stupirci degli abbagli presi anche sulla salute di noi ricchi, abbienti, di pedigree, per così dire, europeo, se non ci rendiamo conto che si sta escludendo l’85-90% della popolazione mondiale dagli studi genetici.
C’era poi il problema degli algoritmi e dei software con cui si sono calcolate e accorpate le frequenze ottenute nei diversi studi: i programmi informatici possono avere introdotto artefatti e deviazioni imponderate di cui non sempre ci si è accorti nelle analisi e che possono avere in parte viziato gli esiti degli studi in questione. E questo era il terzo inghippo.
Quali sono i rimedi? Innanzitutto occorre tanta, tantissima cautela. Prima di annunciare al mondo che una mutazione è patogenica servono prove ben più fondate e convincenti che questa sia davvero frequente quanto basta, nell’intera popolazione, per giustificare la frequenza della malattia. Inoltre bisogna conoscere con quale meccanismo la mutazione causa la malattia e in quali condizioni. E disporre di informazioni molecolari e cliniche più precise sui pazienti di cui si è analizzato il DNA.
Conoscere le condizioni varie e minute in cui si verifica una malattia è un’esigenza estremamente importante. Prendiamo ad esempio BRCA1, una mutazione che è senza dubbio patogenica. Di BRCA1 abbiamo la certezza che aumenti di parecchio il rischio di tumore al seno e sappiamo anche come lo fa: la proteina mutata non è in grado di riparare gli errori nel DNA che possono causare la trasformazione cellulare. Non tutte le persone che hanno BRCA1 mutata si ammalano però di tumore e seppure questo in molti casi avviene, nessuno può prevedere quando. In altre parole la “penetranza”, ovvero la frequenza con cui un gene determina la comparsa del relativo carattere, non è conosciuta completamente, neppure nel caso di una mutazione nota e studiatissima come BRCA1.
Perché sappiamo ancora così poco? Oggi gli effetti delle mutazioni sono studiate sperimentalmente in animali di laboratorio, principalmente topi, nei quali un gene umano con una mutazione è stato trapiantato al posto dell'equivalente murino. A volte gli animali sviluppano una malattia simile a quella umana e quindi gli indizi ottenuti nell’animale portano sulla buona strada. Spesso però i risultati sono scarsi o fuorvianti rispetto a ciò che si osserverebbe nel nostro organismo. Insomma, i topi ci assomigliano, ma non sempre, non troppo.
Fra i medici e biologi è dunque in corso un generale ripensamento sul numero di mutazioni che sono state considerate pericolose o letali e che si stanno dimostrando innocue. Il ripensamento sta avendo notevoli conseguenze per le persone che portano tali varianti e che, immaginiamo, stanno provando una sensazione di forte sollievo. Sollievo certamente benvenuto, tranne nei casi, non rari, in cui qualcuno abbia fatto scelte irreversibili: di fronte alla previsione di un rischio genetico per la salute, c’è chi ha preso decisioni importanti, magari ha cambiato radicalmente vita o ha deciso di terminare una gravidanza.
Dalla frustrazione per tutto ciò che manca in modo da avere conoscenze più sicure stanno nascendo nuovi strumenti, per esempio database arricchiti di informazioni significative. In particolare uno di questi, ExAc (Exome Aggregation Consortium), ospitato presso il Broad Institute di Cambridge, in Massachusetts, sta raccogliendo le sequenze genetiche annotate con le relative frequenze e informazioni cliniche. ExAc contiene per ora dati provenienti da più di 60.000 individui.
Lo scopo di strumenti come ExAC è fornire informazioni più affidabili alle famiglie che affrontano una diagnosi genetica. Certo, alcuni problemi restano. Per rivalutare i legami tra le malattie e mutazioni, i ricercatori devono avere accesso a un gruppo di persone le cui informazioni genetiche e cliniche dettagliate siano note, e questo avviene raramente. Il tempo richiesto per questi studi, che hanno a che fare con la durata delle vite e delle generazioni umane, è lungo e incomprimibile, con costi relativi piuttosto alti.
E queste difficoltà si ripropongono per ogni mutazione: «Se si moltiplicano costi e tempi per l'enorme numero di varianti “patogene” che sono state chiamate in causa, i ricercatori hanno davanti a sé un’impresa immensa ma cruciale, dato che ai genetisti viene chiesto ogni giorno di esprimere un giudizio sui danni che potrebbero essere provocati dalle mutazioni trovate nei genomi dei pazienti», si legge in un editoriale di Nature del 13 ottobre 2016.
C’è poi un’altra questione, che è forse la più rilevante, a valle di tutto questo. La maggioranza delle varianti genetiche non permette davvero di prevedere che cosa sarà scritto sulla nostra cartella clinica fra un anno o fra dieci anni, né consente, finora, di offrire prevenzione o terapia. Sappiamo che i geni un po’ c’entrano, ma non siamo in grado di dire con certezza a una persona che porta tali varianti se si ammalerà o no, e in caso, quando. La probabilità da sola, senza una conoscenza affidabile che permetta anche di intervenire, non è affatto un concetto rassicurante.
La genetica è una scienza giovanissima, e la genetica clinica molecolare è addirittura un infante rispetto ai 200.000 anni di storia della nostra specie. È inevitabile che ci siano promesse che non si realizzano pienamente e tentativi che lasciano qualche scia dolorosa lungo la via. La scienza non è un processo giudiziario e procede, seppure per approssimazioni successive, correggendo via via gli errori e affinando la precisione di ogni scoperta. Insomma, c'è motivo di speranza e di cauto ottimismo.
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