Sotto la superficie della nostra pelle c’è un formicolio di cellule in movimento. Non si tratta solo degli elementi figurati del sangue, trasportati dal torrente circolatorio, ma anche delle moltissime cellule che ogni giorno si spostano nel nostro corpo seguendo le tracce di specifici segnali molecolari. Parliamo di cellule immunitarie che devono raggiungere il focolaio di un’infezione oppure dei fibroblasti che permettono di rimarginare una ferita cutanea. Questo fenomeno è chiamato chemiotassi, e potremmo descriverlo come una sorta di GPS che guida le cellule verso una destinazione specifica.

In questo articolo vediamo come avviene la migrazione cellulare e perché i meccanismi molecolari alla base della chemiotassi possono avere importanti ricadute in ambito medico, dai trapianti di midollo osseo alle terapie per ostacolare la formazione di metastasi.

La chemiotassi e i primi studi nei batteri

Che i batteri siano cellule in grado di muoversi è noto fin dalla fine dell’Ottocento. Ma è stato solo nella seconda metà del Novecento che si è iniziato a comprendere i meccanismi molecolari che guidano il movimento cellulare direzionale. In questo contesto, direzionale non è un aggettivo superfluo, perché molte cellule sono in grado di muoversi e spostarsi, ma la chemiotassi indica uno spostamento che segue una direzione precisa, come un segugio che segua una traccia. Per farlo, le cellule devono possedere specifici recettori, o meglio: chemocettori.
I chemocettori sono proteine recettoriali in grado di riconoscere specifiche sostanze chimiche presenti nell’ambiente e di indirizzare il movimento dei batteri verso quella sostanza o, al contrario, di indurli ad allontanarsene.

Il merito della scoperta dei primi chemocettori va a Julius Adler, il biologo che negli anni Sessanta del Novecento, grazie a una serie di studi sul batterio Escherichia coli, iniziò a fare luce sui meccanismi molecolari della chemiotassi.

«Chemotaxis means the movement of motile organisms toward or away from chemicals.»
Julius Adler, Chemotaxis in Escherichia coli
(Cold Spring Harb Symp Quant Biol,1965)

Con il senno di poi, l’esistenza di un simile meccanismo non è certo una sorpresa: per i batteri è fondamentale orientarsi nell’ambiente in cui vivono, sia per avvicinarsi ai nutrienti di cui hanno bisogno sia per allontanarsi da sostanze tossiche. Con una metafora un po’ stiracchiata, potremmo dire che i chemocettori rappresentano gli “organi di senso” dei batteri.

Per farsi un’idea, basta guardare questo breve video di Erin Rod in cui è evidente la preferenza dei batteri per glucosio e saccarosio, due sostanze che li attraggono. Non è così per la glicina, la cui presenza scatena invece una rapida inversione di marcia dei batteri, che si dirigono nella direzione opposta.

La chemiotassi negli umani: un’orchestra di 50 chemochine

Anche le cellule che formano un organismo pluricellulare devono essere in grado di percepire e rispondere agli stimoli che provengono dall’ambiente interno, soprattutto se si tratta di «segnali di pericolo», come le citochine infiammatorie rilasciate in caso di un’infezione. Tra le citochine, ne esistono alcune che nel corpo umano svolgono un’azione chemiotattica e vengono perciò chiamate chemochine: si tratta di molecole-segnale che, legandosi a specifici chemocettori, indirizzano la migrazione delle cellule.

Le prime chemochine sono state scoperte alla fine degli anni Ottanta del Novecento grazie a studi su cellule del sistema immunitario: la prima è stata la chemochina CCL2, una chemochina che attrae monociti e macrofagi nelle aree colpite da infezione e infiammazione. A seguire, è stata identificata la chemochina CXCL8 (un tempo chiamata interleuchina-8 o IL-8), la cui azione chemiotattica stimola il rapido accumulo di neutrofili in caso di infiammazione acuta.

Oggi conosciamo circa 50 diverse chemochine attive nel corpo umano. Tra queste, la chemochina CXCL12 (un tempo chiamata SDF-1) è tra quelle più studiate per la varietà di fenomeni in cui svolge un ruolo: sia in contesti fisiologici, come l’emopoiesi, sia patologici, come l’angiogenesi, le malattie autoimmuni e l’invasione di cellule tumorali nei tessuti circostanti.

La classificazione delle chemochine

Inizialmente le chemochine furono denominate in base alla funzione che svolgevano: per esempio, MCP (Monocyte chemoattractant protein-1, cioè chemochina che attira i monociti) oppure SDF-1 (Stromal Cell-Derived factor-1, perché si trattava di un fattore derivato da una linea cellulare di cellule stromali del midollo osseo).
Con l’aumentare del numero di segnali chemiotattici scoperti, a partire dal 2000 è stata introdotta una nomenclatura sistematica che suddivide le chemochine in sottofamiglie in base alle loro caratteristiche strutturali, in particolare in base alla presenza di specifici motivi proteici (per esempio, CC, CXC, CX3C o XC). A questa sigla, segue la lettera L (che sta per «ligando») e un numero assegnato in base al momento in cui è avvenuta la scoperta. MCP-1 è stato così ribattezzato CCL2 e SDF-1 ha preso il nome CXCL12.

Il meccanismo d’azione delle chemochine

Le chemochine sono proteine solubili che agiscono legandosi a specifici recettori presenti sulla superficie delle cellule. Sono noti circa 20 diversi chemorecettori e la loro attivazione produce, all’interno della cellula, una serie di modificazioni che portano alla migrazione in una specifica direzione.

Per illustrare meglio il meccanismo della chemiotassi, prendiamo il caso di CXCL12, una delle chemochine più studiate per la sua capacità di attrarre molte cellule immunitarie, come i linfociti B e T, ma anche cellule endoteliali e cellule staminali emopoietiche (quelle da cui hanno origine tutte le cellule del sangue).
Quando si lega al recettore CXCR4, CXCL12 attiva una cascata di trasduzione del segnale all’interno della cellula che controlla alcune funzioni fondamentali per il movimento della cellula: per esempio, si innesca il riarrangiamento interno delle strutture del citoscheletro e dei filamenti di actina, la forma della cellula inizia a modificarsi, e si osserva la formazione di estroflessioni del citoplasma (filipodi o lamellipodi) che si estendono nella direzione in cui la cellula inizia a muoversi.
In particolare, i filamenti di actina del citoscheletro vanno incontro a riarrangiamenti nella «parte frontale» della cellula. Questo processo, chiamato polarizzazione, fa sì che la parte frontale si estenda, spingendo la cellula in avanti.

Un aspetto chiave della chemiotassi è che non si tratta di un movimento casuale, ma di una migrazione che avviene verso una direzione precisa. Ma in che modo viene impressa la direzione del movimento? La risposta sta nel gradiente di concentrazione della chemochina.
Torniamo all’esempio della chemochina CXCL12. Grazie ai recettori CXCR4 espressi sulla membrana cellulare, la cellula «percepisce» in quale direzione spostarsi perché il lato rivolto verso la sorgente di CXCL12 legherà più chemochina: questo coinvolgimento asimmetrico dei suoi recettori di membrana stimola la cellula a muoversi secondo il gradiente chemotattico di CXCL12, che agisce quindi come una sorta di richiamo.

Stem cell homing: cellule in cerca di casa

Uno degli ambiti in cui la chemiotassi è stata studiata in modo più approfondito è la risposta immunitaria. Molte chemochine, tra cui la potentissima CXCL8, sono infatti segnali per richiamare i leucociti fuori dal circolo sanguigno e radunarli nei siti di infezione. Altre citochine (per esempio CCL19 e CCL21) indirizzano invece verso i linfonodi le cellule dendritiche, anch’esse fondamentali per orchestrare la risposta immunitaria.

Gli studi sulla risposta immunitaria sono stati fondamentali per conoscere le citochine e i relativi chemocettori presenti nelle cellule umane, e questo ha portato anche a qualche scoperta inaspettata. Tra le cellule che esprimono il recettore CXCR4 (di cui abbiamo parlato poco fa) ci sono anche le cellule staminali emopoietiche, ovvero le cellule da cui hanno origine tutti gli elementi figurati del sangue. Queste sono anche le cellule che vengono utilizzate per i trapianti di midollo osseo per ripristinare la corretta emopoiesi nelle persone in cui la normale formazione del sangue è compromessa da una patologia ematologica, per esempio una leucemia.
Ed è qui che entra in gioco il richiamo di CXCL12 per il suo recettore CXCR4.

Il trapianto di midollo osseo viene eseguito infondendo nel circolo sanguigno le cellule staminali del donatore, in un modo che ricorda una trasfusione di sangue. Perché il trapianto «attecchisca» è però necessario che le cellule staminali trapiantate ritrovino la via di casa, cioè tornino a insediarsi nel midollo osseo, lì dove normalmente risiedono.
Questo fenomeno, noto come stem cell homing (da stem cell, cellula staminale, e home, casa), è un esempio di chemiotassi molto sofisticata e a guidarlo è il richiamo della citochina CXCL12 prodotta in grandi quantità dal midollo osseo. Grazie al recettore CXCR4, espresso sulla superficie della loro membrana, le cellule staminali sono così in grado di seguire la traccia di CXCL12 e ritornare a casa.

Alcune applicazioni mediche del meccanismo di homing

Sapere che il legame tra CXCR4 e CXCL12 è così importante per richiamare e trattenere le cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo ha diverse applicazioni mediche: da un lato, è importante perché, senza questo meccanismo, le cellule trapiantate faticherebbero a ritrovare la strada di casa verso il midollo osseo.
Ma c’è anche un altro motivo, e riguarda la prospettiva opposta, cioè quella della donazione e della raccolta di cellule staminali per il trapianto. Soprattutto nei casi di trapianto di midollo autologo (in cui le cellule staminali sono raccolte dal paziente stesso) oggi si utilizza, quando possibile, una tecnica chiamata mobilizzazione. Le cellule staminali, cioè, vengono indotte a "lasciare casa" e a mettersi in viaggio nel circolo sanguigno, lì dove raccoglierle è molto più semplice, oltre che meno invasivo per il paziente.

Ma come convincere le cellule a lasciare il midollo? Da qualche anno è stato messo a punto un farmaco, chiamato plerixafor, che blocca il recettore CXCR4: in questo modo, le cellule staminali diventano insensibili al CXCL12, cioè al richiamo che le trattiene nel midollo osseo, e si riversano nel sangue.

La chemiotassi e la formazione di metastasi

Nel caso del trapianto di midollo osseo la migrazione delle cellule è alla base di una brillante soluzione terapeutica. Ma non sempre è così, e a volte la migrazione cellulare è essa stessa all’origine di un problema clinico difficile da risolvere: è il caso delle metastasi, in cui cellule tumorali si staccano da una massa tumorale e, attraverso il circolo sanguigno o linfatico, raggiungono altri organi, in cui si stabiliscono e danno origine a una nuova massa tumorale.

Tra le chemochine che facilitano questo processo c'è, ancora una volta CXCL12, che sta emergendo sempre più come una molecola cardine dei meccanismi che regolano la migrazione cellulare nel nostro organismo. In particolare, l’azione di CXCL12 sembra importante non solo per attivare il potenziale metastatico di certe cellule tumorali ma anche per indirizzarle verso determinati organi: questo, in futuro, potrebbe aiutare a capire anche perché certi tipi di tumori generano metastasi preferenzialmente in certi organi e non altri.

La centralità di CXCL12, e in generale dei meccanismi chemiotattici, nella formazione di metastasi ha aperto la strada della ricerca a una nuova classe di farmaci antimetastatici che in futuro potrebbero aiutare a bloccare la formazione di tumori secondari, che rappresentano una delle maggiori complicanze del cancro.

Prospettive per il futuro

A guidare la migrazione delle cellule non sono solo segnali chimici solubili liberati nell'ambiente. Per esempio, l’aptotassi (data da segnali chimici adesi su una superficie) e la durotassi (che dipende dalle caratteristiche meccaniche del substrato) sono alcuni dei fenomeni che arricchiscono il quadro della migrazione cellulare e che, nei prossimi anni, sarà utile esplorare per comprendere le eventuali ricadute in meccanismi patogenetici (come la formazione di metastasi) ma anche per migliorare processi fisiologici come la guarigione delle ferite.

immagine di copertina: Shutterstock/3dMediSphere