Ogni anno nel mondo si raccolgono quasi 120 milioni di donazioni di sangue, la metà circa in Paesi ad alto reddito, secondo le stime dell’Organizzazione mondiale della sanità. Anche dove se ne raccoglie e se ne usa di più, non basta mai perché le necessità variano in modi non sempre prevedibili. Per le trasfusioni, la compatibilità tra i gruppi sanguigni di donatori e riceventi limita infatti l’utilizzo ottimale di tutto il sangue raccolto. Soltanto il sangue di tipo 0, “zero” o universale, è sicuro per tutti i riceventi, mentre quelli dei gruppi A, B o AB può a volte scadere prima di essere utilizzato. Da tempo i medici e i ricercatori cercano modi di evitare gli sprechi e aumentare la disponibilità per tutti, convertendo il sangue degli altri tre gruppi nel tipo 0. Come? Per esempio con gli enzimi di alcuni microbi ghiotti di carboidrati.

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La superficie dei globuli rossi è decorata da arzigogolate catene di zuccheri, attaccate a loro volta a proteine di membrana. Mi piace immaginarle come dolci capigliature, con stili, colori, aspetti diversi a seconda del gruppo sanguigno. Il sistema immunitario di ciascuno di noi ha imparato a tollerare le collanine di zuccheri che si trovano sui nostri globuli rossi, ma non quelli degli altri gruppi sanguigni. Contro di essi possediamo anticorpi capaci di riconoscerli e di indurre la distruzione dei globuli rossi che ne sono portatori (tutte le sostanze a cui si legano gli anticorpi, inclusi questi zuccheri, sono dette “antigeni”). Senza queste cellule indispensabili non possiamo vivere perché non siamo in grado di trasportare l’ossigeno nel sangue, dai polmoni al resto del corpo, né di espellere l’anidride carbonica.

In condizioni normali il sangue donato è accuratamente controllato per una miriade di fattori di rischio: oltre ai gruppi sanguigni, alcune infezioni batteriche e virali pericolose. Ci sono però situazioni di estrema emergenza in cui, a volte, non c’è né il tempo né la possibilità di fare queste verifiche. Pensate a un ospedale da campo in una zona di guerra, senza corrente per i macchinari, o a un disastro naturale come un terremoto, per cui tantissime persone hanno immediato bisogno di tantissime trasfusioni.

Cosa succede se una sacca di sangue viene trasfusa in un ricevente non compatibile? Gli anticorpi che si legano agli zuccheri possono innescare una pericolosa reazione emolitica, ossia la rottura massiva dei globuli rossi ricevuti con la trasfusione. Questo non accade mai con il gruppo 0, che perciò è così prezioso in queste situazioni e non basta mai. Proprio per evitare tali seri rischi, le sacche di sangue conservato hanno sempre bene in evidenza la lettera che indica il gruppo sanguigno.

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Perché il gruppo 0 può essere donato a tutti? Perché gli zuccheri che decorano i globuli rossi di questo tipo di sangue sono privi degli antigeni A e B riconosciuti dagli anticorpi. È come se i globuli rossi del gruppo 0 portassero un taglio di capelli corto e sobrio, senza fronzoli appariscenti. Il nome “zero”, con cui a volte chiamiamo questo gruppo, viene proprio da questa carenza di specifiche catene di zuccheri.

Dicevamo che gli scienziati sono da tempo in cerca di enzimi in grado di rimuovere le estensioni zuccherine problematiche dalla superficie dei globuli rossi. Insisto sulle acconciature: è come se i ricercatori volessero portare i globuli rossi dei gruppi A, B e AB dal parrucchiere. Rimuovendo le estensioni, somiglierebbero tutti al gruppo 0 e si raggiungerebbe l’obiettivo di aumentare la disponibilità di questo prezioso tipo di sangue.

Dove si possono trovare enzimi “taglia-zuccheri”? Per esempio nei batteri che albergano stabilmente nel nostro canale digerente. Alcuni di loro sono ghiotti dei carboidrati che trovano sulla superficie delle nostre cellule intestinali. Per procacciarsi queste prelibatezze della dieta microbica, posseggono specifici enzimi che, come coltellini svizzeri, tagliano gli zuccheri dalle proteine di membrana a cui si trovano attaccati.

Di recente alcuni ricercatori che lavorano in Danimarca e in Svezia hanno identificato una miscela di enzimi con queste caratteristiche. Li hanno trovati nei batteri Akkermansia muciniphila, microbi che amano particolarmente le membrane mucose delle pareti intestinali, come suggerisce il nome della specie. Alcuni loro enzimi, chiamati esoglicosidasi, si nutrono proprio degli zuccheri che si trovano sulle mucine, le proteine di membrana che rivestono le cellule delle mucose. Fortuna vuole che anche le mucine siano decorate da zuccheri molto simili a quelli che si trovano sui globuli rossi. In laboratorio i ricercatori, guidati da Martin L. Olsson e Maher Abou Hachem, hanno dimostrato che le esoglicosidasi sono in grado di rimuovere anche gli antigeni di tipo A e B dai globuli rossi, di fatto convertendo il sangue dei tre gruppi, A, B e AB nel tipo 0. I risultati sono stati pubblicati a maggio 2024 sulla rivista Nature Microbiology.

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C’erano stati già dei tentativi in passato. Negli anni Ottanta alcuni scienziati avevano trovato nei chicchi di caffè un enzima, chiamato alfa-galattosidasi, che sembrava capace di rimuovere gli antigeni di tipo B. Tuttavia le sperimentazioni cliniche dei primi anni Duemila non avevano dato l’esito sperato: alcuni pazienti che avevano ricevuto il sangue modificato avevano avuto reazioni avverse. Probabilmente la rimozione dei rametti di zuccheri non tollerati era stata incompleta.

Facciamo un salto in avanti di una ventina d’anni. Le tecniche “omiche”, che nel frattempo erano state sviluppate, hanno permesso ad altri ricercatori di cercare nel microbioma geni per enzimi con le caratteristiche desiderate. La ricerca, effettuata su larga scala e in tempi molto rapidi, ha consentito di identificare due enzimi da usare in combinazione per rimuovere gli antigeni di tipo A: la N-acetilgalattosammina deacetilasi e la galattosaminidasi, prodotte entrambe dal batterio Flavonifractor plautii.

Qual è dunque la novità della scoperta svedese-danese? Le esoglicosidasi di Akkermansia muciniphila sono in grado di rimuovere entrambi gli antigeni di tipo A e B, insieme ad almeno quattro delle loro estensioni che danno le maggiori reazioni immunitarie. Non solo, ma sono capaci di fare tutto ciò in appena 30 minuti a temperatura ambiente, in soluzioni ad alte concentrazioni di globuli rossi, ossia in condizioni piuttosto semplici e non scoraggianti.

C’è ancora qualche ostacolo da superare. In particolare per gli antigeni di tipo A, che presentano sottotipi di antigeni con diversa immunogenicità, la rimozione delle catene di zuccheri non sembra ancora totale. In esperimenti di laboratorio i ricercatori hanno infatti osservato qualche reazione al sangue trattato con questi enzimi. Può darsi che l’eliminazione degli zuccheri in certi casi esponga altri antigeni che erano prima nascosti dagli zuccheri stessi: un po’ come quando si pota un albero e di colpo si vede un arbusto che cresceva, invisibile, dietro un ramo rimosso.

I risultati promettenti fanno ben sperare: forse la conversione ottimale dei gruppi sanguigni nel tipo 0, universale, non è troppo lontana. E potrebbe ricevere il contributo delle biotecnologie. Ispirandosi agli enzimi trovati in natura, nei batteri del microbiota, i ricercatori potrebbero infatti progettarne di simili ma più precisi e performanti, grazie a tecniche avanzate di ingegneria e di design delle proteine.

Chi sarebbe particolarmente contenta di questi progressi? Janet Vaughan, naturalmente: una straordinaria dottoressa che, in tempo di guerra, ha inventato il modo di separare, conservare e trasportare il sangue. Invenzioni che continuano a salvare milioni di vite non solo umane. Ho scritto di lei anni fa, nell’Aula di scienze, e le sono ancora molto affezionata.

Nell’immagine di copertina un’illustrazione di globuli rossi (fonte: Arek Socha from Pixabay)

Il sistema dei gruppi sanguigni ABO (Wikipedia)

Una sacca di sangue per trasfusioni con la lettera B che indica il gruppo sanguigno (Wikipedia)

Gli antigeni del gruppo sanguigno ABO sulla superficie dei globuli rossi si trovano anche sulla mucosa che riveste la parete dell'intestino. I ricercatori hanno sfruttato un batterio del microbiota umano e la sua capacità di utilizzare questi antigeni come nutrienti. Hanno così scoperto e sviluppato una miscela di enzimi in grado di convertire i globuli rossi del gruppo A e B nel sangue di un donatore universale (grafico di Mathias Jensen, postdoc presso la Technical University of Denmark e primo autore dell’articolo).