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La storia di come un anticorpo monoclonale ha portato alla scoperta dell’allergia alla carne rossa, o sindrome Alpha-Gal

La sindrome alfa-gal, anche detta allergia alla carne, è scatenata dalla reazione a un particolare tipo di zucchero presente in quasi tutti i mammiferi, tranne gli esseri umani e alcuni altri primati. Un’amica che ne soffre me ne ha parlato per la prima volta anni fa, senza che io capissi un granché (allergia alla carne? Strano…). Poi un podcast di Radiolab mi ha fatto comprendere un po’ di più. Ho approfondito, seguendo le tracce e gli indizi che hanno portato alcuni allergologi brillanti a risolvere il complicato enigma dietro questa reazione. La vicenda, interessante e istruttiva, ha avuto inizio da un problema emerso nel mondo dell’oncologia.

Dal 2004 il cetuximab, un anticorpo monoclonale, è stato somministrato a migliaia di malati metastatici di cancro del colon retto in molti Paesi nel mondo. Era un farmaco nuovo e dava speranza contro una malattia molto diffusa e ancora difficile da curare. Due pazienti ogni cento, circa, hanno però sviluppato una reazione allergica a volte molto forte, subito dopo l’iniezione per via endovenosa di questo farmaco che agisce contro alcune molecole coinvolte nel tumore.

In breve tempo si è capito che la molecola responsabile della reazione era il galattosio-alfa-1,3-galattosio contenuto nel farmaco. Il nome scioglilingua è stato immediatamente abbreviato ad alfa-gal. I pazienti che avevano sviluppato le reazioni allergiche al farmaco avevano nel sangue un’alta concentrazione di immunoglobuline E (IgE), gli anticorpi coinvolti nelle allergie, diretti proprio contro questa molecola.

Dicevamo che lo zucchero alfa-gal è presente in quasi tutti i mammiferi, tranne gli esseri umani e alcuni altri primati. Si trova dunque in animali come il vitello, il manzo, l’agnello, con cui l’umanità ha relazioni ravvicinate e consuetudini alimentari da millenni. Perché pochi pazienti, e non tutti, erano allergici a questo zucchero? La stranezza aveva incuriosito Thomas Platts-Mills, un allergologo inglese che lavora all’Università della Virginia a Charlottesville.

Di solito una sostanza provoca una reazione allergica non alla prima ma alla seconda esposizione, quando il sistema immunitario si è già sensibilizzato a una sostanza e ha pronta una schiera di cellule e anticorpi da liberare contro la nuova apparizione della presunta minaccia. Eppure i pazienti ipersensibili al cetuximab non avevano mai assunto prima questo farmaco e la reazione era avvenuta alla prima dose. Che cosa poteva averli sensibilizzati in precedenza?

Un indizio si trovava nelle statistiche, che nascondevano alcune differenze regionali. L’allergia al cetuximab era infatti molto rara a Boston o nel Nord della California, ma negli ospedali del North Carolina e del Tennessee era stata riscontrata nel 28 per cento circa dei pazienti, quasi 3 su 10, a cui era stato somministrato il farmaco. A volte le allergie erano state molto gravi. In Arkansas un paziente era addirittura morto dopo aver ricevuto la prima dose di cetuximab, per choc anafilattico, la reazione allergica più seria e a volte letale.

Che cosa c’era in quei territori che poteva spiegare la maggiore frequenza di queste reazioni? Alcune indagini sui vicini di casa dei pazienti avevano trovato anticorpi contro l’alfa-gal in circa una persona su cinque. Ma un altro dato era saltato agli occhi dei ricercatori dell’Università della Virginia.

La febbre delle Montagne Rocciose, una malattia trasmessa dalle zecche, era diffusa nelle stesse aree geografiche in cui vivevano i pazienti trattati con cetuximab e allergici all’alfa-gal contenuto nel farmaco. Che le punture di zecche c’entrassero qualcosa?

La fama di bravo allergologo attirava nell’ambulatorio di Platts-Mills altri pazienti con anticorpi contro alfa-gal. Erano pazienti con reazioni diverse rispetto a quelle dei malati di cancro curati con il cetuximab. I loro sintomi includevano eruzioni cutanee, nausea o vomito, difficoltà respiratorie, calo della pressione sanguigna, vertigini o svenimento e forti dolori allo stomaco. Anche loro erano sovraccarichi di IgE prodotte dopo un’esposizione a questo zucchero, ma nessuno di loro era malato di cancro, né aveva mai preso il cetuximab.

Alcuni avevano detto al medico che le loro reazioni potevano avere qualcosa a che fare con la carne che avevano mangiato qualche ora prima della reazione. Alla domanda se fossero mai stati punti in precedenza da una zecca, quasi tutti avevano risposto di sì.

Altre particolarità: erano tutti pazienti adulti (le allergie classiche tendono a manifestarsi durante l'infanzia); non avevano mai avuto prima reazioni allergiche; avevano mangiato per anni la carne senza alcun problema.

Nel frattempo, in Australia, era stata scoperta un’associazione tra le zecche e un tipo di allergia alla carne rossa dalla dottoressa Sheryl van Nunen, nell’ambito di studi su alcune cause sconosciute di anafilassi. Quando Platts-Mills e colleghi, in Virginia, avevano saputo delle sue ricerche, nel 2009, avevano capito che la sindrome di alfa-gal non era limitata agli Stati Uniti sudorientali, ma era verosimilmente un problema globale.

Platts-Mills aveva potuto peraltro approfondire il problema anche su se stesso, oltre che sui suoi pazienti. Una notte aveva infatti avuto una forte orticaria, seguita a una cena a base di carne di agnello. Poco tempo prima era stato punto lui stesso da alcune zecche.

A oggi sono state segnalate reazioni ad alfa-gal associate a punture di diversi tipi di zecche in ogni parte del mondo tranne ai poli. Dal 2010 esiste anche un test di laboratorio per diagnosticare questo tipo di allergia.

La faccenda è intricata, quindi è meglio ricapitolare gli elementi essenziali: le reazioni più gravi all’alfa-gal potevano essere un’anafilassi immediata alla prima somministrazione di cetuximab per via endovenosa, oppure un’anafilassi dopo 3-6 ore dall’ingestione di carne o altri derivati di da mammiferi, come manzo, maiale o agnello, noti per contenere alfa-gal. Precedenti punture di zecca e alti livelli di IgE contro lo zucchero in questione erano i fattori comuni tra le due categorie di pazienti.

Con quale meccanismo una puntura di zecca può dare inizio a queste reazioni così diverse? Un residuo di un precedente pasto della zecca, a base di sangue contenente alfa-gal, per esempio di topo, di cervo o di un altro mammifero, poteva essere rimasto nelle viscere o nella saliva del parassita ed essere così passato nella successiva vittima, umana. Un’altra ipotesi è che qualche composto ancora non identificato, presente nella saliva delle zecche, abbia una struttura chimica simile ad alfa-gal al punto da produrre una potente risposta immune anche contro lo zucchero.

Il sistema immunitario a volte reagisce con forza contro una sostanza anche familiare, se questa si trova in una parte del corpo in cui non dovrebbe essere. Lo zucchero alfa-gal non desta particolare attenzione da parte delle nostre difese quando scende con il cibo ingerito lungo il tollerante tubo digerente. Può invece provocare maggiore allarme se viene prima individuato nel sangue. Lì infatti non dovrebbe trovarsi, a meno di esservi stato trasportato da vettori di agenti patogeni come le zecche, contro i quali la nostra specie e il suo sistema immunitario sono da sempre in allerta.

Perché la reazione contro lo zucchero presente nella carne è ritardata? Abbiamo detto che la maggior parte delle allergie è in genere molto rapida, quasi immediata. Il ritardo può essere spiegato dal fatto che la reazione si scatena nel sangue e non nel sistema digerente. Verosimilmente lo zucchero, forse associato a una proteina o a una molecola di grasso, impiega del tempo per attraversare la parete dell’intestino ed entrare in circolo.

Quella contro alfa-gal è una delle prime allergie alimentari conosciute che presentano la possibilità di un’anafilassi ritardata. E non è il solo primato: è anche la prima associata a un carboidrato: la maggior parte delle allergie sono scatenate da proteine.

La scoperta di Platts-Mills e colleghi, finita rapidamente sul New England Journal of Medicine, è stata citata migliaia di volte. Platts-Mills è stato il primo allergologo a diventare membro della Royal Society e per il suo lavoro ha ricevuto un premio dei National Institutes of Health. Da giovane aveva avuto un ottimo maestro: era stato infatti allievo di Kimishige Ishizaka alla Johns Hopkins University, a Baltimora, dopo che quest’ultimo aveva appena scoperto le IgE.

Prima delle zecche c’erano stati gli acari. Attorno agli anni 2000 Platts-Mills e colleghi avevano purificato l'allergene degli acari della polvere e ne avevano stabilito l’origine nelle feci di questi piccoli parassiti. Persone sensibili a questo antigene spesso soffrono d’asma. La scoperta di Platts-Mills ha aiutato innumerevoli pazienti a ricevere una diagnosi precisa e a evitare una causa scatenante assai diffusa della loro allergia.

Le allergie sono faccende terribilmente complicate. Le sostanze a cui siamo esposti sono pressoché infinite e molte sono ubiquitarie. Ma soltanto alcune, solo in alcune persone e in determinate circostanze, scatenano reazioni pericolose. Capire da cosa originano tali reazioni, e con quali meccanismi, richiede la meticolosa risoluzione di puzzle a più dimensioni. Puzzle per cui occorre combinare abilità investigative da Sherlock Holmes, l’ascolto paziente del medico di famiglia, approfondite conoscenze medico-biologiche e notevoli capacità di immaginazione scientifica.

Un salto di immaginazione era in effetti stato necessario, per credere che i pazienti potessero avere una reazione allergica grave e potenzialmente letale, ore dopo aver mangiato un alimento comune come la carne. L’idea classica delle allergie è, come già detto, una reazione pressoché immediata, per esempio all’ingestione di arachidi o a una puntura di vespa.

«Non credo che avremmo compreso la faccenda della carne rossa se non avessi visitato io stesso i pazienti in ambulatorio, se non li avessi ascoltati e se non avessi creduto veramente a quello che mi stavano dicendo», ha dichiarato anni fa il dottor Platts-Mills in un’intervista. Anche se ogni paziente raccontava la propria vicenda a modo suo, in sostanza dicevano tutti le stesse cose: zecche, carne rossa, allergia, ore dopo...

Alla soluzione del puzzle ha verosimilmente contribuito l’interesse di medici e pazienti oncologici a capire quale fosse il problema con quel nuovo farmaco, che stava dando speranza a tanti malati senza altre opzioni terapeutiche. Anche per l’industria farmaceutica, che vi aveva investito parecchio, era importante approfondire. Il numero statisticamente significativo di reazioni emerse in seguito alle somministrazioni ha aiutato ad avere un numero sufficiente di casi da studiare. Senza il cetuximab e le reazioni provocate dal farmaco, queste allergie sarebbero rimaste nella nicchia di persone che avevano reagito alla carne, e non è detto che la soluzione sarebbe stata trovata altrettanto rapidamente.

In realtà l’allergia ad alfa-gal era già nota a un’altra piccola cerchia di studiosi: quelli che per anni avevano tentato, senza successo, il trapianto di organi di origine animale negli esseri umani. Uno dei motivi di fallimento erano state le reazioni immunitarie scatenate proprio da alfa-gal.

Per altre allergie in cui i casi sono particolarmente rari, o l’indagine non può essere altrettanto meticolosa, le diagnosi restano spesso incerte e basate sui sintomi, mentre una causa certa non può essere identificata. Il rigore degli studi del professor Platts-Mills hanno contribuito a rafforzare le basi e i metodi scientifici dell’allergologia.

Chi è allergico ad alfa-gal deve diventare vegetariano? Non necessariamente. Il pollo, il tacchino, il pesce e la carne di altri animali che non sono mammiferi sono sicuri da questo punto di vista, perché non contengono lo zucchero in questione.

Come mai il farmaco cetuximab contiene alfa-gal? Perché l’anticorpo monoclonale di cui è composto è prodotto in cellule murine, nelle quali si trova questo zucchero che può essere aggiunto all’anticorpo stesso durante la sua maturazione.

In seguito si è scoperto che anche altri prodotti usati in clinica possono contenere alfa-gal: tra questi, soluzioni per infusioni endovenose, fluidificanti del sangue come l’eparina, ottenuti dall’intestino dei maiali, alcune valvole cardiache sempre di origine animale, le capsule di gelatina e alcuni farmaci come gli ormoni tiroidei.

Derivati di mammiferi si trovano anche in numerosi prodotti non solo alimentari, che non associamo facilmente alla carne, tra cui gli orsetti gommosi, molti aromi naturali non meglio specificati, creme e saponi.

Maiali geneticamente modificati, per non contenere alfa-gal e altre molecole immunogeniche, sono stati di recente approvati dalla FDA americana. Tali maiali potranno essere utili a scopi medici, per ottenere ad esempio valvole o eparina sicuri da questo punto di vista. Un cuore ottenuto da questo tipo di maiali è stato trapiantato sperimentalmente in un malato di cuore alla University of Maryland School of Medicine. Potrebbero anche essere allevati a scopo alimentare, per produrre carne per le persone che soffrono di questa allergia.

Perché solo alcune persone punte dalle zecche sviluppano l'allergia ad alfa-gal? È probabile che vi debba essere una predisposizione. Alcuni studi hanno mostrato difetti nei mastociti di alcuni pazienti. I mastociti sono cellule del sistema immunitario, coinvolte nelle reazioni allergiche. I risultati sono preliminari e gli studi sono ancora in corso. Sarà importante stabilire con precisione i possibili fattori di rischio, in modo che le persone più vulnerabili si proteggano in modo particolarmente attento dalle punture di zecche, con accorgimenti come vestiti e repellenti.

Sia l’allergia ad alfa-gal sia le punture di zecche sono in aumento. L’incremento dei casi di allergia può essere spiegato anche con una maggiore e più precisa capacità di diagnosi. Il numero crescente di punture di zecca è invece verosimilmente associato ai cambiamenti climatici che stanno allungando la durata delle stagioni in cui questi pericolosi parassiti, da cui a tutti conviene proteggersi, si riproducono e proliferano. Le zecche sono infatti piccole bestiole che, succhiando il sangue da tanti animali diversi, sono un’interfaccia promiscua tra noi e altre specie. Tramite una puntura di zecca, nel nostro sangue può essere introdotto materiale biologico estraneo, poco gradito al sistema immunitario di alcuni di noi.

Per scrivere questo post ho consultato: José de la Fuente et al., The alpha-Gal syndrome: new insights into the tick-host conflict and cooperation, Parasites & Vectors (3/4/2019); Alpha-Gal Syndrome Subcommittee Report to the Tick-Borne Disease Working Group, US HHS (2020); A Meaty Mystery, The Biologist; Return of Alpha-Gal, Radiolab (10/12/2021); Linda P, The History of Alpha-gal Syndrome, AGI; Galizia G et al., Cetuximab, a chimeric human mouse anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody, in the treatment of human colorectal cancer, Oncogene (28/5/2007); John W Steinke et al., The alpha gal story: Lessons learned from connecting the dots, Journal of Allergy and Clinical Immunology (1/3/2015); NIAID Scientists Link Cases of Unexplained Anaphylaxis to Red Meat Allergy, NIAID (28/11/2017); Wesley P. Hester, Meet the Doc Who Discovered the Infamous Red Meat Allergy Spread by Ticks, UVAToday (8/2/2019); Alpha-gal allergy, Wikipedia; Christine H. Chung et al., Cetuximab-Induced Anaphylaxis and IgE Specific for Galactose-α-1,3-Galactose, The New England Journal of Medicine (13/3/2008); Man gets genetically-modified pig heart in world-first transplant, bbc.com (11/1/2022). In apertura (Ticked off mast cells), una zecca della specie Amblyomma americanum, comune negli Stati Uniti sudorientali, è nota per essere un vettore della sindrome, scatenata dopo la sensibilizzazione, dall’ingestione di carne di mammifero contenente lo zucchero alfa-gal (Wikipedia, CDC).
Meat-cuts

La carne di mammifero contiene alte quantità di alfa-gal (CDC)

zucchero alfa-gal

Nel cetuximab, un anticorpo monoclonale contro il cancro metastatico del colon-retto, prodotto in cellule murine, si trova lo zucchero alfa-gal (New England Journal of Medicine)

Thomas Platts-Mills

L’allergologo Thomas Platts-Mills (Wikipedia)