Tutto quello che c’è da sapere sul virus SARS-CoV-2

SPECIALE CORONAVIRUS

Questo articolo è stato aggiornato il 3 giugno 2020.

A 17 anni dall’epidemia di SARS, un nuovo coronavirus tiene le autorità sanitarie di tutto il mondo con il fiato sospeso: si tratta del coronavirus SARS-CoV-2 (inizialmente indicato con il nome 2019-nCoV), responsabile di una sindrome denominata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) COVID-19 (da CO per corona, VI per virus, D per disease e 19 per l’anno in cui si è manifestata).

Con l’aiuto del virologo Giovanni Maga, direttore dell’Istituto di Genetica Molecolare del CNR di Pavia, cerchiamo di seguire l’evoluzione dell’emergenza coronavirus in Italia e nel resto del mondo rispondendo ad alcune delle domande sull’epidemia di COVID-19.

Giovanni Maga, direttore dell’Istituto di Genetica Molecolare del CNR di Pavia.

Nel video seguente, registrato il 30 marzo 2020 sulla piattaforma Webinar di Zanichelli, Giovanni Maga racconta l’evoluzione di SARS-CoV-2 e degli altri virus emergenti che hanno causato le principali pandemie degli ultimi decenni.

 

 

Indice dei contenuti
1. Come ha avuto origine l’epidemia di COVID-19?
2. Come ha avuto origine il coronavirus SARS-CoV-2?
3. Quali condizioni possono aver favorito il salto di specie e la diffusione dell’infezione?
4. Quali informazioni sono emerse dall’analisi del genoma del virus SARS-CoV-2?
5. Il virus SARS-CoV-2 sta mutando?
6. Che cosa ha innescato l’emergenza in Italia?
7. Come si diffonde il virus e qual è il periodo di incubazione?
8. Come si stabilisce se una persona è stata contagiata dal coronavirus SARS-CoV-2?
9. Che cosa sono e come funzionano i test sierologici?
10. Quali sono i rischi per la salute?
11. Che cosa abbiamo imparato sul meccanismo patogenetico di SARS-CoV-2?
12. Che cosa si può fare per limitare il rischio di contagio?
13. Che cosa si intende per super-diffusione del coronavirus? (NEW – inserito il 3 giugno)
14. Qual è il ruolo degli asintomatici nella diffusione dell’epidemia?
15. Come funzionano le mascherine protettive e quando vanno usate?
16. Quanto sopravvive il virus nell’ambiente?
17. Perché alcune persone sembrano essere più vulnerabili agli effetti del coronavirus?
18. Quali vaccini anti-coronavirus sono in via di sviluppo?
19. Con quali farmaci si può curare l’infezione da SARS-CoV-2?
20. Come funziona la sieroterapia?
21. Quali sono le caratteristiche molecolari di SARS-CoV-2 e come ci possono aiutare nella ricerca di nuovi farmaci?
22. Quali sono le cause dell’alto tasso di letalità in Italia?
23. Che cos’è l’immunità di gregge e come funziona?

 

1. Come ha avuto origine l’epidemia di COVID-19?

I primi casi di COVID-19 sono stati registrati il 31 dicembre 2019 a Wuhan, in Cina, dove il focolaio ha probabilmente avuto origine nel mercato cittadino. A fine gennaio non era ancora chiaro come si fosse evoluto questo nuovo coronavirus (probabilmente da un serbatoio animale), ma i dati epidemiologici delle autorità sanitarie cinesi confermavano la trasmissione diretta da uomo a uomo. Questo ha spinto il governo cinese ad avviare misure straordinarie di contenimento dell’infezione, ponendo sotto quarantena Wuhan e altre città in cui il focolaio stava prendendo piede.
Grazie a queste misure, fino alla fine di gennaio la maggior parte dei casi è rimasta confinata al territorio cinese. I casi registrati in altri Paesi erano tutti “casi importati“, cioè riguardavano persone che erano transitate per la Cina, dove avevano ragionevolmente contratto l’infezione. L’andamento iniziale dell’epidemia sembrava quindi far scongiurare il rischio di una disseminazione al di fuori della Cina o dei Paesi limitrofi. Tuttavia, dopo una serie di riunioni straordinarie indette dall’OMS, il 30 gennaio 2020 l’infezione da SARS-CoV-2 è stata dichiarata dall’OMS un’emergenza di pubblica sicurezza di rilevanza internazionale (indicata con l’acronimo inglese PHEIC).

Diffusione del virus 2019-nCoV da gennaio a marzo 2020: la mappa in alto mostra i dati di diffusione al 27 gennaio 2020, la mappa in basso si riferisce al 4 marzo 2020 (Fonte immagine: CSSE).

 

2. Come ha avuto origine il coronavirus SARS-CoV-2?

Il virus SARS-CoV-2 appartiene al genere dei Coronavirus, un gruppo di virus a RNA di cui fanno parte anche il virus della SARS e della MERS, rispettivamente responsabili nel recente passato di epidemie in Cina (nel 2003) e in Medio Oriente (nel 2012). I coronavirus sono naturalmente presenti nei pipistrelli, dai quali il virus può passare anche ad altri mammiferi (lo zibetto nel caso della SARS e il dromedario nel caso della MERS). Questo «salto di specie» avviene grazie a una modifica nel patrimonio genetico del virus che lo rende in grado di infettare nuove specie animali, tra cui anche gli esseri umani.
Questo tipo di eventi è particolarmente comune nel caso dei virus a RNA (come i coronavirus), che hanno un tasso di mutazione molto elevato: quando duplica il suo genoma, il virus commette numerosi errori, producendo così genomi altamente variabili. All’interno della popolazione di nuovi virioni, alcuni possono avere caratteristiche molto diverse, che li rendono in grado di infettare cellule di specie diverse rispetto a quella di origine.
Nel caso del virus SARS-CoV-2, uno studio pubblicato a gennaio da un gruppo di ricercatori cinesi sembrava aver identificato l’origine del virus in un evento naturale di ricombinazione tra un coronavirus dei pipistrelli e un virus dei serpenti (evento che può essere favorito quando i due virus vengono a trovarsi contemporaneamente nella stessa specie). Da questo scambio di materiale genetico tra i due ceppi virali sarebbe derivato un nuovo virus in grado di infettare anche le cellule umane. Tuttavia, i risultati di questo studio sono stati messi in discussione da altri ricercatori e, al momento, rimangono incerti il percorso evolutivo del coronavirus SARS-CoV-2 e la specie animale che ha fatto da “ponte” tra i pipistrelli e l’uomo.

 

3. Quali condizioni possono aver favorito il salto di specie e la diffusione dell’infezione?

Il focolaio dell’infezione sembra essere stato il mercato del pesce di Wuhan. Il mercato di animali vivi è un classico moltiplicatore di infezioni per diversi motivi: la presenza di un alto numero di persone, la vicinanza con animali selvatici e le pratiche di macellazione degli animali vivi che richiedono la manipolazione e il contatto diretto con gli animali. Il consumo di carne cruda può contribuire ulteriormente ad aumentare il rischio (la cottura della carne è infatti una misura sufficiente a uccidere gli eventuali virus presenti nell’animale). Questo, tuttavia non è l’unico fattore. Come dimostrano anche altre epidemie virali del recente passato, nel territorio cinese convergono anche altre condizioni che favoriscono l’insorgenza e la diffusione di nuove infezioni. Oltre alla presenza di mercati di animali vivi, su cui si basa l’economia di molti centri, in Cina sono presenti numerosi allevamenti intensivi di animali: tutto questo favorisce la presenza ravvicinata di esseri umani e animali (selvatici e non), a cui si aggiunge anche il fatto che la Cina si trova al centro di molte rotte migratorie di uccelli che possono trasferire e diffondere i virus attraverso il territorio.
Nel caso del virus SARS-CoV-2, la preoccupazione è legata anche al fatto che il focolaio epidemico è sorto a Wuhan, una metropoli di 11 milioni di abitanti, il cui aeroporto ha collegamenti giornalieri con l’estero: una condizione che potrebbe aver fornito al virus un corridoio di diffusione anche in altri Paesi. Tuttavia, anche se il sovraffollamento può contribuire alla rapida diffusione dell’infezione, è importante sottolineare che non è l’unico fattore responsabile. Per evitare che in futuro simili casi diventino sempre più frequenti, è importante agire sul fronte della prevenzione e adottare misure che agiscano anche sulle tradizioni culturali e sociali che favoriscono l’insorgenza di nuove infezioni.

 

4. Quali informazioni sono emerse dall’analisi del genoma del virus SARS-CoV-2?

Lo studio della sequenza del genoma di un nuovo virus è uno strumento indispensabile per capire alcune delle sue caratteristiche biologiche, per esempio come riesce a infettare le cellule umane; inoltre, il genoma rappresenta anche una sorta di archivio dei passaggi evolutivi che hanno portato all’origine del virus. In questo senso, studiare il genoma del nuovo coronavirus ci permette di ottenere informazioni importanti per sviluppare nuovi farmaci e vaccini e per evitare, quando possibile, che le circostanze che ne hanno favorito la formazione si ripresentino in futuro.

Le prime analisi condotte sul genoma del virus SARS-CoV-2 risalgono all’inizio di febbraio, quando la rivista Nature ha pubblicato due studi relativi all’isolamento del virus responsabile della COVID-19 e alla analisi filogenetica del suo genoma. Da questi studi è emersa una chiara somiglianza con il virus responsabile della SARS (con cui il nuovo coronavirus condivide il 79,6% del genoma) e una somiglianza ancora maggiore (96%) con un coronavirus rinvenuto nei pipistrelli.
Queste prime analisi lasciavano tuttavia ancora molti punti da chiarire, soprattutto per quanto riguarda le origini del nuovo virus e le caratteristiche che possono aver condotto al salto di specie. Uno studio pubblicato il 17 marzo dalla rivista Nature Medicine riporta i risultati delle analisi bioinformatiche condotte sui genomi pubblicamente disponibili di diversi coronavirus, compreso il nuovo virus responsabile della COVID-19. Il confronto tra genomi ha messo in luce due aspetti importanti: primo, gli adattamenti che hanno modificato il recettore virale (spike protein) e che hanno permesso al virus di diventare infettivo per le cellule umane; secondo, le caratteristiche generali del suo genoma, grazie alle quali è possibile formulare alcune ipotesi sulla sua origine.

Per quanto riguarda l’analisi della sequenza del recettore virale, il confronto tra genomi di diversi coronavirus ha innanzitutto messo in luce alcuni adattamenti del nuovo coronavirus a livello del recettore virale (spike protein) responsabile dell’ingresso nelle cellule umane. Uno di questi adattamenti, in particolare, conferisce al nuovo coronavirus la capacità di legarsi al recettore umano ACE2, lo stesso utilizzato dal virus responsabile della SARS. È interessante notare che precedenti analisi bioinformatiche avevano previsto che la capacità di SARS-CoV-2 di legarsi ad ACE2 fosse inferiore rispetto a quella del virus della SARS. In realtà, le nuove analisi evidenziano una capacità di legame molto superiore rispetto a quanto le analisi informatiche facessero prevedere. Questo risultato ha colto di sorpresa i ricercatori e, indirettamente, conferma che sia stato un imprevedibile evento di selezione naturale – e non una manipolazione genetica intenzionale condotta in laboratorio – a modellare un sito di legame che era precedentemente sconosciuto. Il recettore di SARS-CoV-2 sembra quindi aver sviluppato un adattamento specifico verso il recettore ACE2 intraprendendo quella che, dal punto di vista bioinformatico, era la soluzione meno probabile e meno prevedibile. In questo caso, la natura è riuscita a superare anche la capacità di previsione degli strumenti bioinformatici. La possibilità che il nuovo coronavirus sia il frutto di una manipolazione intenzionale è stata smentita anche da un altro studio pubblicato a febbraio, grazie al quale è stata confutata l’ipotesi che il genoma del nuovo coronavirus contenesse sequenze derivate dal virus HIV-1.

Per quanto riguarda l’analisi del genoma virale nel suo complesso, lo studio di Nature Medicine ha confermato che la struttura generale del genoma del nuovo coronavirus è molto simile a quello di un coronavirus che infetta i pipistrelli. Questo dato suggerisce che il virus dei pipistrelli, e non quello della SRAS, potrebbe essere il più probabile “progenitore” da cui si è evoluto il virus SARS-Cov-2. Tuttavia, lo studio mette in luce anche un altro punto fondamentale: la regione genomica che, nel virus SARS-CoV-2, codifica per il recettore virale (cioè la proteina che lega ACE2) assomiglia di più alla sequenza presente in un altro coronavirus trovato nei pangolini. Questa scoperta, se confermata, avvallerebbe l’ipotesi che il nuovo coronavirus sia il prodotto di un evento di ricombinazione tra due coronavirus diversi che, in circostanze ancora da chiarire, si sono venuti a trovare contemporaneamente nello stesso ospite e si sono “scambiati” reciprocamente parti del genoma. Da questo scambio, sarebbe nato un nuovo virus con caratteristiche mai viste prima: SARS-CoV-2.

I dettagli da chiarire rimangono ancora molti: per esempio, non sappiamo ancora in quale animale sia avvenuto questo evento di ricombinazione (il pipistrello? il pangolino? un altro animale che ancora non è stato preso in considerazione?) e non sappiamo quando il virus ha acquisito la capacità di causare i sintomi tipici della COVID-19 e di trasmettersi tra esseri umani in modo diretto, cioè senza che fosse più necessario il serbatoio animale a fare da tramite.

 

5. Il virus SARS-CoV-2 sta mutando?

I genomi di SARS-CoV-2 isolati e sequenziati in diverse parti del mondo sono ormai migliaia. Gli studi di sequenziamento aiutano a monitorare la diffusione del virus e a capire se sta evolvendo o accumulando mutazioni che lo rendono più virulento. Sul sito Nextstrain si può visualizzare l’albero filogenetico che mostra le relazioni evolutive dei campioni di virus isolati fino a questo momento della pandemia. A partire da questi dati filogenetici, è possibile ricostruire la mappa dei percorsi che il virus ha seguito, dal novembre/dicembre 2019 ad oggi, per diffondersi da Wuhan, in Cina, al resto del mondo.

 

Mappa di diffusione del virus SARS-CoV-2 ad aprile 2020; le tre tonalità di colore (rosso, verde e viola) indicano i tre sottotipi principali identificati ad aprile 2020 (Fonte immagine: Nextstrain).

 

Le relazioni genetiche emerse finora indicano, in modo abbastanza chiaro, tre sottotipi principali, che tuttavia non mostrano differenze significative dal punto di vista della virulenza e quindi della pericolosità per chi ne viene infettato. Si tratta comunque di dati provvisori, che vanno valutati alla luce dell’evoluzione dell’epidemia e che forse richiederanno la conclusione di questa ondata di infezioni prima che si possa tracciare un quadro definitivo. In particolare, c’è ancora grande incertezza sul periodo di diffusione del virus in alcune regioni del mondo. Per esempio, uno studio apparso nelle prime settimane di epidemia in Europa aveva riscontrato una correlazione tra il ceppo virale rinvenuto in Italia e uno isolato in Germania un mese prima: entrambi presentavano tre mutazioni assenti dai primi genomi sequenziati in Cina. In un primo tempo questo ha fatto supporre che l’epidemia di COVID-19 fosse giunta in Italia dalla Germania, ma altri dati suggeriscono che il virus è in circolazione in Europa da molto prima dell’esplosione dell’emergenza italiana; non possiamo quindi escludere che un genoma con le mutazioni trovate sia giunto dalla Cina parallelamente sia in Italia sia in Germania.

La presenza di tre ceppi principali è dedotta dalla comparsa di mutazioni progressive accumulate dal virus in questi mesi. Questo dato non deve però allarmare: i virus a RNA come SARS-CoV-2 sono particolarmente propensi ad accumulare mutazioni ma questo non significa che ciascuna di esse comporti un aumento della virulenza. Nel corso di un’epidemia il virus tende progressivamente ad adattarsi all’ospite e raramente questo porta a un aumento della sua pericolosità. Anzi, spesso si osserva una diminuzione della virulenza: da un punto di vista evolutivo, un ospite che si mantenga sufficientemente sano da produrre in modo efficace particelle virali gioca a favore della diffusione del virus.

Il termine mutazione ha spesso un’accezione negativa perché viene associato alla comparsa di malattie genetiche negli esseri umani, ma una mutazione non è altro che una variazione genetica, un cambio della sequenza di basi del genoma che, nella maggior parte dei casi, non ha ricadute evidenti (basti pensare ai numerosi polimorfismi noti negli esseri umani). Nel caso dei virus, e di SARS-CoV-2 in particolare, è importante seguire l’accumularsi di mutazioni per tenere traccia dell’evoluzione del virus e per identificare il prima possibile un cambiamento nelle sue caratteristiche biologiche. Per esempio, alcune mutazioni potrebbero non incidere sulla virulenza, ma potrebbero modificare le caratteristiche della proteina spike come antigene, richiedendo l’aggiornamento dei vaccini.

 

6. Che cosa ha innescato l’emergenza in Italia?

I primi due casi di coronavirus in Italia risalgono al 30 gennaio, quando una coppia di turisti cinesi è stata trovata positiva per il virus e ricoverata all’Istituto Spallanzani di Roma. Questi due pazienti rappresentavano però «casi importati», cioè si trattava di persone che avevano contratto l’infezione al di fuori dell’Italia. Il primo caso di trasmissione secondaria in Italia (cioè il primo trasferimento da persona a persona), registrato a Codogno il 18 febbraio, riguarda invece un 38enne italiano che non ha viaggiato in Asia. Questo paziente ha segnato una svolta significativa, perché costituisce il primo caso di una persona che abbia contratto il virus in territorio italiano: questo ci dice che il virus è ora in circolazione anche nel nostro Paese e che la sua trasmissione può quindi avvenire molto più rapidamente.

Come previsto dai protocolli sanitari, dopo aver individuato il primo caso italiano a Codogno (a cui i media iniziano ora a riferirsi come «paziente 1») si è cercato di tracciare i contatti precedenti del 38enne risultato infetto per risalire al «paziente 0», ovvero la persona che avrebbe trasmesso per primo il virus. Questo tipo di indagine non vuole essere una caccia alle streghe, in cerca di un responsabile da additare, ma, in caso di un’epidemia, è un’informazione fondamentale per aiutare a capire i percorsi e le zone in cui potrebbe diffondersi il virus e per attuare le misure preventive più opportune per arginarlo.
La persona che inizialmente si pensava potesse essere il paziente 0, un manager rientrato dalla Cina, è tuttavia risultata negativo ai test e non presenta anticorpi anti-coronavirus (quindi, non si tratta nemmeno di un portatore asintomatico del virus). Nel momento in cui pubblichiamo questo aggiornamento, non è ancora stato identificato in Italia il paziente 0. In attesa di ulteriori sviluppi, e nella consapevolezza che il paziente 0 potrebbe non venire mai identificato, le autorità sanitarie hanno quindi messo in atto in questi giorni misure preventive straordinarie per contenere la diffusione del virus.

Per la rapidità con cui sta evolvendo la situazione, consigliamo di consultare i seguenti siti per un aggiornamento in tempo reale:

Per informazioni specifiche su situazioni territoriali o personali, rimandiamo ai servizi messi a disposizione dal Ministero della Salute:

 

7. Come si diffonde il virus e qual è il periodo di incubazione?

Come avviene per la maggior parte delle infezioni respiratorie, anche il virus SARS-CoV-2 si trasmette attraverso colpi di tosse e starnuti, che spargono nelle zone vicine goccioline che veicolano il virus. Nonostante alcuni casi di trasmissione da parte di persone asintomatiche (ancora in via di accertamento) al momento sembra comunque che il virus venga trasmesso da persone che presentano sintomi evidenti (mal di gola, raffreddore, tosse, starnuti, febbre o, nei casi più gravi, difficoltà respiratorie e polmonite). Il periodo di incubazione del virus SARS-CoV-2 (cioè il tempo che passa dal momento dell’infezione alla comparsa dei sintomi) è stato stimato tra 2 e un massimo di 14 giorni (il periodo più comune, secondo l’OMS, è di circa cinque giorni).
Tra gli aspetti che gli scienziati stanno indagando c’è anche la presunta capacità del virus di tramettersi molto facilmente da persona a persona rispetto a quanto facesse, per esempio, il virus della SARS. Questa particolarità, se confermata, potrebbe dipendere dalle caratteristiche di una proteina presente sulla superficie del virus che media l’interazione con le cellule umane. Le analisi genomiche del nuovo coronavirus suggeriscono che questa proteina abbia un sito di attivazione sensibile alla furina, un enzima presente in molti tessuti umani (tra cui polmoni, intestino, fegato). Questo particolare sito di attivazione è assente nel virus della SARS, così come in altri coronavirus, ma è presente in altri virus che hanno la tendenza a diffondersi facilmente. Al momento si tratta solo di una ipotesi ma, se confermata, la furina potrebbe diventare un valido bersaglio terapeutico per rallentare la diffusione del virus.

 

8. Come si stabilisce se una persona è stata contagiata dal coronavirus SARS-CoV-2?

Per dimostrare che una persona è stata contagiata dal coronavirus SARS-CoV-2 è necessario eseguire un tampone faringeo. Questa procedura consiste nel prelevare, con l’aiuto di un tampone di cotone attaccato a un bastoncino (una sorta di cotton fioc), un campione di muco dalla mucosa della faringe e viene eseguita generalmente solo alle persone che presentano sintomi evidenti (febbre, tosse, difficoltà respiratorie).
Per verificare la presenza del virus, nel laboratorio di analisi il campione prelevato viene trattato con detergenti per inattivare il virus ed evitare il contagio degli operatori. Si procede poi all’estrazione del genoma virale (a RNA) e alla sua amplificazione mediante una tecnica chiamata RT-PCR (una versione modificata della PCR). Questa fase permette di amplificare l’RNA eventualmente presente nel campione anche in piccole tracce.
Se il tampone è positivo, il laboratorio di analisi procede con ulteriori indagini molecolari, per esempio per sequenziare il genoma virale e monitorare l’eventuale evoluzione di nuovi ceppi. A seconda della gravità dei sintomi, i pazienti che risultano positivi possono rimanere in quarantena nella propria abitazione oppure essere ricoverati in strutture ospedaliere.
Se il tampone è negativo, l’analisi viene comunque ripetuta su un secondo prelievo per limitare il rischio di falsi negativi (cioè di pazienti risultati negativi al primo test ma in realtà infetti e quindi potenzialmente contagiosi).
Il test del tampone è utile anche per distinguere l’infezione da coronavirus da altre infezioni stagionali che in questo periodo dell’anno causano sintomi simili, come quella da virus influenzale oppure del raffreddore.

Nelle prime settimane di epidemia le misure di contenimento sono state fondamentali per arginare l’infezione ma per estinguerla de tutto è indispensabile testare più persone possibili e isolare quelle trovate positive. Per questo molti laboratori stanno testando e mettendo a punto sistemi più rapidi del tampone. Il San Matteo di Pavia e l’Istituto Spallanzani di Roma hanno concluso i test preliminari per un nuovo sistema diagnostico più rapido messo a punto da un’azienda italiana. A differenza del tampone faringeo, il cui responso è disponibile solo dopo circa 6 ore dal prelievo, il nuovo test, basato sempre su RT-PCR, permette di identificare i casi positivi nel giro di un’ora. Al tampone si affiancano i test di rilevamento degli anticorpi anti-coronavirus, che permettonodi ampliare lo spettro di monitoraggio e intercettare le persone che, sebbene asintomatiche, sono positive al virus e quindi contagiose.

 

9. Che cosa sono e come funzionano i test sierologici?

I test diagnostici sviluppati finora si basano sull’uso di tamponi e sulla ricerca, mediante la tecnica RT-PCR, di tracce del genoma virale. Fino a oggi, questi test sono stati in gran parte riservati a chi manifestava sintomi evidenti o era venuto a contatto con persone infette. Tuttavia, per un’analisi epidemiologica accurata è indispensabile ampliare il ventaglio di screening e includere quante più persone possibile: solo così è possibile avere una stima realistica delle persone attualmente infette, con o senza sintomi. L’analisi dovrebbe inoltre evidenziare anche le persone già guarite; a questo proposito, è importante intercettare le persone che hanno contratto il virus in forma lieve o asintomatica.
Per individuare entrambe queste categorie di persone diversi laboratori stanno mettendo a punto dei kit per rilevare in modo rapido la presenza nel sangue di anticorpi specifici contro il coronavirus SARS-CoV-2: questi test sierologici vanno alla ricerca di due tipi di immunoglobuline (anticorpi): le IgM, che si formano nelle fasi precoci della malattia e scompaiono qualche settimana dopo la guarigione, e le IgG, che emergono solo in un secondo tempo (circa due settimane dopo la comparsa dei primi sintomi) ma rimangono in circolo molto più a lungo. Le IgG sono tra le armi che il sistema immunitario usa per garantire la memoria immunitaria, ovvero la protezione nei confronti di una seconda infezione da parte dello stesso virus. La durata della memoria immunitaria varia però in base all’agente patogeno e da persona a persona; in alcuni casi può durare per tutta la vita, in altri la protezione svanisce nel tempo. Nel caso del virus SARS-CoV-2, è ancora troppo presto per capire se l’immunità sviluppata dalle persone convalescenti sarà duratura, ma i test sierologici potrebbero essere di grande aiuto per capirlo e per valutare quante persone, almeno nel breve periodo, sarebbero protette da una nuova infezione.
Se prendiamo il caso di una persona asintomatica, il test sierologico può dare quattro risultati diversi.

  • Presenza delle sole IgM: è probabile che la persona si trovi in una fase precoce della malattia e, anche se i sintomi sono assenti, non è da escludere che possano emergere a breve; è indispensabile confermare la positività con un tampone, perché la persona è molto probabilmente infettiva.
  • Presenza di IgM e IgG: la persona è in una fase intermedia dell’infezione, in cui può essere ancora infettiva; il risultato va abbinato a un test con il tampone.
  • Presenza delle sole IgG: la persona si trova in una fase di convalescenza o comunque in una fase molto avanzata della malattia; per essere sicuri che la persona non sia più infettiva, è necessario eseguire un tampone che confermi la negatività.
  • Assenza di IgM e IgG: la persona non presenta anticorpi, quindi non ha contratto l’infezione; questo caso però potrebbe anche riferirsi a una persona che ha contratto il virus da pochissimi giorni e quindi non ha ancora sviluppato gli anticorpi specifici; per confermare se la persona è positiva o meno, è necessario un tampone.

Come si può vedere, l’interpretazione dei dati deve tener conto non solo del risultato in sé, ma anche della storia clinica del paziente; a questo stadio dell’epidemia, con il virus ancora in circolazione nella popolazione, i soli test sierologici non sarebbero quindi sufficienti come test diagnostici (servirebbe sempre anche il tampone) e non basterebbero a dichiarare il rischio di contagio superato. Estesa a gran parte della popolazione, questa analisi potrebbe però iniziare a dare un quadro più completo dell’andamento dell’epidemia nelle diverse regioni e mettere in luce quale percentuale della popolazione è stata coinvolta: questo è un primo passo indispensabile per poter eventualmente allentare alcune delle restrizioni attuali e passare alla cosiddetta “Fase 2” della gestione dell’epidemia.

 

10. Quali sono i rischi per la salute?

L’infezione da coronavirus 2019-nCoV causa sintomi respiratori che ricordano quelli di un raffreddore o di un’influenza e che, nella maggior parte dei casi, decorrono senza complicazioni. Tuttavia, rispetto alle consuete infezioni stagionali, l’epidemia di COVID-19 si caratterizza per una maggiore percentuale (circa il 19% dei casi) di sintomi respiratori gravi, fino all’insufficienza respiratoria e alla necessità di ricorrere a cure di terapia intensiva. Come mostra la seguente infografica dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), che riporta i dati aggiornati al 9 marzo 2020, nel nostro Paese il tasso di letalità (proporzione di decessi dovuti a una malattia sul totale di persone affette da quella malattia) aumenta con l’età: 0.1-0.2% nella fascia di età 40-59 anni, del 2.5% tra 59 e 69 anni, del 6.4% tra 70 e 79 anni e del 13.2% per i pazienti con più di 80 anni.

A questo link è possibile scaricare il pdf dell’infografica realizzata dall’ISS.

I dati di qualche settimana fa, relativi anche alla situazione cinese, facevano sperare in un tasso di letalità di circa il 2,8%, molto più basso di quello registrato in passato per le infezioni da SARS (con un tasso di letalità del 10%) e della MERS (circa 32%). Tuttavia, i dati attuali dimostrano che per alcune persone (anziani, persone immunodepresse o affette da malattie croniche respiratorie e cardiocircolatorie) il tasso di letalità è superiore. Questi dati sono in continua evoluzione e questo aumento del tasso di letalità rispetto a quanto atteso potrebbe essere in parte dovuto a due fattori. Primo, il tasso di letalità è calcolato sul totale dei casi positivi, il cui dato reale potrebbe essere superiore a quello effettivamente rilevato; i tamponi vengono oggi eseguiti solo su chi presenta sintomi evidenti, lasciando fuori da computo chi è asintomatico (perché non ha sintomi o non li ha ancora sviluppati) o pauci-sintomatico (cioè presenta sintomi in forma lieve e in una forma che può essere confusa con altre infezioni stagionali). Secondo, l’età emerge come un fattore di rischio e nel 2019 la popolazione italiana è risultata, in Europa, quella con la maggiore percentuale di persone al di sopra dei 65 anni (22,7%); questo potrebbe porre in nostro Paese in una situazione di maggiore “fragilità”. In ogni caso, il messaggio che deve passare è che, anche se la maggior parte delle persone supera l’infezione senza sviluppare sintomi gravi, è necessario adottare comportamenti che tutelino le fasce d’età più a rischio. I dati attuali indicano che l’età mediana dei casi positivi è 65 anni, con il 22% dei positivi tra i 19 e i 50 anni e solo l’1.4% dei casi al di sotto dei 19 anni. Questo dato non deve però far pensare che i giovani siano più resistenti al contagio; come mostra una recente analisi condotta in Cina, non esistono fasce d’età immuni all’infezione. Le minori percentuali rilevate tra i giovani potrebbero essere dovute anche al fatto che i giovani sviluppano sintomi meno gravi e quindi non vengono testati per il coronavirus; questo non significa però che non siano contagiosi. Le raccomandazioni a diradare i contatti e mantenere le distanze di sicurezza valgono quindi per chiunque, indipendentemente dall’età.
Oltre a proteggere le fasce più a rischio, il rispetto di queste indicazioni ha l’obiettivo di evitare di mettere sotto pressione il sistema sanitario, già molto provato dalle ultime settimane di emergenza. Da un lato, aumenta di giorno in giorno il numero di persone che necessita di cure ospedaliere nei reparti di terapia intensiva, già sovraffollati dai pazienti ricoverati nelle ultime settimane. Dall’altro, rischiano di diminuire le risorse umane che il sistema sanitario può mettere in campo. A preoccupare è, in particolare, il numero di operatori sanitari positivi: alla data del 9 marzo erano già 583, ma i dati dell’ISS aggiornati al 16 marzo mostrano un netto aumento, con 2339 casi accertati. Queste sono le persone più esposte al rischio di contagio e, allo stesso tempo, quelle su cui il sistema sanitario fa affidamento per arginare l’emergenza.

 

11. Che cosa abbiamo imparato sul meccanismo patogenetico di SARS-CoV-2?

Sono passati poco più di due mesi da quando, l’11 marzo 2020, l’OMS ha dichiarato l’infezione da SARS-CoV-2 una pandemia. In questi due mesi, i medici di tutto il mondo si sono trovati ad affrontare un virus nuovo, le cui manifestazioni cliniche più evidenti ricordavano – almeno inizialmente – quelle dell’influenza: febbre, mal di gola e tosse secca. Con il diffondersi dell’epidemia e con la raccolta di dati epidemiologici è però risultato evidente che il quadro clinico della COVID-19 fosse più complicato per diversi motivi: se la maggior parte delle persone contagiate guarisce dall’infezione senza complicanze, in circa il 20% dei casi i pazienti vanno incontro a gravi polmoniti e insufficienza respiratoria; inoltre, in questi numeri non sono conteggiati i casi – ancora da quantificare con precisione – delle persone asintomatiche o con sintomi così lievi da non essere nemmeno identificate come contagiate (vedi Punto 13).
Per capire come uno stesso virus possa causare una simile varietà di risposte cliniche, è importante considerare le quattro fasi del processo patogenetico.

Nella prima fase, il virus penetra nelle prime vie respiratorie e, sfruttando il recettore ACE2, infetta in particolare le cellule della mucosa nasale. In questa fase la persona è contagiosa, ma può essere asintomatica (anche se i sintomi possono comparire nel giro di qualche giorno). Nella seconda fase, il virus si diffonde nell’albero respiratorio discendendo lungo le vie aeree, causando i primi sintomi; in questa fase spesso diventano evidenti i segnali della risposta immunitaria innata. In circa l’80% dei casi, i pazienti guariscono dopo aver sviluppato sintomi lievi o gestibili senza ricovero ospedaliero. Nel 20% circa dei pazienti, la patologia evolve verso la terza fase, caratterizzata da infiltrazioni polmonari, polmoniti e difficoltà respiratorie. In questa fase il virus ha infatti raggiunto gli alveoli polmonari, il sito in cui si verificano gli scambi di gas respiratori tra sangue e aria. Infettando le cellule che rivestono gli alveoli, il virus scatena una risposta immunitaria che porta al rilascio di citochine infiammatorie e richiama cellule immunitarie. Questa reazione può danneggiare l’epitelio che riveste gli alveoli favorendo l’ingresso di fluido dai capillari che li circondano e impedendo gli scambi respiratori: iniziano a questo punto a comparire le difficoltà respiratorie e, nei casi più gravi, il paziente necessita cure di terapia intensiva per sostenere le sue funzioni vitali. Per fortuna, in alcuni casi la risposta immunitaria e la terapia possono aiutare a regredire da questa situazione fino alla guarigione; in alcuni pazienti, però, le difese immunitarie stesse sono la causa di un ulteriore peggioramento della malattia. Nella quarta fase, il paziente sviluppa una sindrome chiamata “tempesta di citochine” e caratterizzata dall’iper-attivazione delle risposte immunitarie e dal rilascio incontrollato di citochine infiammatorie: gli effetti si ripercuotono su tutto l’organismo, causando a tutti gli organi danni gravi o addirittura fatali.

Il danno alveolare causato dalla terza fase dell’infezione da SARS-CoV-2 (Immagine che fa parte di questa infografica, realizzata dall’illustratore Avesta Rastan).

 

L’apparato respiratorio è quindi il più colpito dall’infezione. Tuttavia, i dati raccolti in questi mesi dimostrano che l’infezione può raggiungere anche altri distretti anatomici (anche senza arrivare alla fase della tempesta di citochine). I sintomi sistemici (che riguardano, cioè, tutto l’organismo) comprendono, per esempio, diarrea e danni vascolari (il recettore ACE2 è espresso in molti tessuti dell’organismo, compresi gli epiteli intestinali e l’endotelio dei vasi sanguigni). Oltre che dal punto di vista clinico, questi sintomi non respiratori, se confermati, avranno un grande valore epidemiologico: alcuni dei casi ritenuti asintomatici potrebbero essere pazienti che hanno manifestato principalmente i sintomi intestinali o vascolari e, come tali, potrebbero essere sfuggiti alla diagnosi di COVID-19 nelle prime settimane di epidemia.
Per esempio, per capire l’impatto delle complicanze coagulative è nato in Italia il Registro START-COVID-19, che raccoglie i dati contenuti nelle cartelle cliniche dei pazienti. Una delle ipotesi è che il meccanismo patogenetico del virus possa agire su due fronti, cioè su entrambi i lati della superficie respiratoria degli alveoli: da un lato della superficie, abbiamo la cavità degli alveoli che si riempie di liquido e cellule infiammatorie, secondo il meccanismo già descritto; dall’altro lato, la formazione di micro-trombi e della risposta coagulativa impedirebbe al sangue ossigenato di fluire liberamente nei piccoli capillari alveolari. I danni vascolari possono poi ripercuotersi a cascata, attraverso il torrente circolatorio, in tutti i distretti dell’organismo, causando danni al cuore, al cervello, al fegato o ai reni. Un simile meccanismo, se confermato, suggerisce la necessità di strategie terapeutiche che tengano conto di entrambi i tipi di danni causati dal virus (in alcuni casi si sta già sperimentando l’uso di eparina, un farmaco anti-coagulante).
Come venga avviata questa cascata coagulativa è ancora oggetto di dibattito: il meccanismo diretto si basa sull’ipotesi che il virus, infettando le cellule endoteliali, causi danni ai vasi sanguigni che attivano poi la coagulazione; è però possibile anche un meccanismo indiretto, mediato dall’attivazione della coagulazione da parte dei segnali già coinvolti nella risposta infiammatoria e nel sistema del complemento.

Tra i bersagli dell’infezione da SARS-CoV-2 sembra esserci anche il sistema nervoso. Accanto ai sintomi respiratori, i medici hanno riscontrato in circa un terzo dei pazienti sintomi neurologici, come mal di testa, nausea, vomito, vertigini, irrigidimento del collo, perdita del gusto e dell’olfatto e, in alcuni casi, sintomi psicologici. Una ipotesi è che il virus SARS-CoV-2 penetri nel sistema nervoso attraverso le terminazioni nervose olfattive e sfrutti il recettore ACE2 per infettare i neuroni. Ma è possibile anche uno scenario alternativo: il virus infetta le cellule endoteliali e altera l’integrità della barriera emato-encefalica, portando a edema cerebrale e a un aumento della pressione intracranica. Il quadro può peggiorare ulteriormente se la risposta immunitaria scatenata dall’infezione produce autoanticorpi in grado di attaccare le cellule del paziente stesso e causare un’encefalite autoimmune.

Questi esempi indicano che l’impatto dell’infezione da SARS-CoV-2 sui pazienti possa essere più esteso di quanto si pensasse inizialmente. Per chiarire il quadro clinico associato alla COVID-19, nei prossimi mesi e anni sarà fondamentale cercare di perseguire due obiettivi:
1. catalogare in modo accurato le manifestazioni cliniche associate alla COVID-19, tenendo conto anche dei sintomi atipici: proprio questi potrebbero fornire dettagli utili a capire come il virus interagisca con l’organismo umano e possa causare sintomi cosi diversi, sia per tipo sia per gravità.
2. monitorare i pazienti già guariti, sia per valutare lo sviluppo di una memoria immunitaria duratura, sia per stabilire se i danni causati dalla malattia possono avere ripercussioni a lungo termine.
Un grande aiuto alla ricerca potrebbe venire da modelli animali in grado di replicare la malattia; un primo tentativo è stato fatto da ricercatori cinesi, i quali di recente hanno sviluppato un modello di topo transgenico che esprime il recettore ACE2 umano ed è sensibile all’infezione da SARS-CoV-2. Nonostante i sintomi sviluppati dal topo siano molto più lievi della malattia umana, questo modello è un importante punto di partenza e potrebbe aiutare a testare nuovi farmaci e vaccini.

 

12. Che cosa si può fare per limitare il rischio di contagio?

La modalità di trasmissione del virus SARS-CoV-2 suggerisce che il passaggio del virus avviene tanto più facilmente quanto più ci troviamo a contatto ravvicinato con una persona che è stata infettata. Per questo motivo, gli operatori sanitari che hanno in cura pazienti infetti devono utilizzare opportune barriere fisiche come mascherine, guanti, camici monouso. A partire dal 4 maggio 2020, il Ministero della Salute impone l’obbligo di indossare mascherine a tutte le persone con più di 6 anni che si trovano in tutti gli spazi chiusi accessibili al pubblico e in tutti i casi in cui non sia possibile garantire un’adeguata distanza tra le persone.

A questa pagina del Ministero della Salute sono disponibili chiarimenti sul tipo di mascherine che si possono utilizzare nella Fase 2 e sulla differenza tra mascherine chirurgiche e le cosiddette mascherine di comunità. In linea generale, ricordiamo che, se compaiono sintomi, è indispensabile indossare mascherine certificate come dispositivi medici.

Oltre all’uso della mascherina, le misure più efficaci rimangono quelle di evitare assembramenti e contatti ravvicinati, di lavarsi spesso e in modo accurato le mani, e di evitare di toccarsi la bocca, gli occhi e il naso con le mani sporche. Per completezza, è utile tenere a mente i consigli del Ministero della Salute sui dieci comportamenti da seguire, molti dei quali validi per limitare la diffusione di qualsiasi infezione virale.

 

13. Che cosa si intende per super-diffusione del coronavirus?

La comparsa improvvisa ed esplosiva di un gruppo di persone infettate viene definito un cluster di infezione. Le infezioni in un cluster sono riconducibili a una catena di trasmissione che parte solitamente da una persona (il caso indice). Il numero di persone a cui un singolo individuo infetto può trasmettere un virus è dato dall’indice R0. Nel caso del coronavirs SARS-CoV2 questo valore è compreso tra 2 e 2,5. Quindi, in un piccolo gruppo di persone a stretto contatto, le persone infettate dal primo paziente possono a loro volta rapidamente infettarne altre, generando un cluster di casi. Tuttavia, esistono eventi di super-diffusione, spesso indicati anche con il termine inglese super-spreading events (SSE), in cui una sola persona è in grado di infettare un numero di altri individui superiore al valore medio R0 tipico di quel virus.

Gli eventi di super-diffusione sono già stati descritti in passato per diverse malattie infettive, in particolare quelle che si trasmettono per via aerea. I dati epidemiologici raccolti fino a questo momento sembrano confermare che anche la diffusione della COVID-19 sia dovuta, in alcune circostanze, a eventi di super-diffusione. Emblematico è il caso, riportato da diverse testate giornalistiche, del coro parrocchiale di Mount Vernon, nello stato di Washington (USA): sulla base di quanto ricostruito dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) statunitensi, un’unica persona è stata in grado di contagiare, durante una singola giornata di prove, altri 53 coristi. Quello del coro non è un caso isolato: lo dimostrano le 65 persone infettate nella Corea del Nord durante una lezione di zumba e gli 80 casi riportati in seguito a un evento musicale in Giappone.

Gli eventi di super-diffusione non spiegano tutti i casi di infezione registrati nel corso di un’epidemia, ma possono aiutare a capire meglio come si diffonde il virus e se alcune situazioni sono più a rischio di trasmissione. Oltre alle caratteristiche specifiche del virus, questi eventi possono infatti essere spiegati analizzando due aspetti distinti, i cui effetti si combinano per generare un SSE: il rischio associato alla situazione in sé e il rischio associato al “super-diffusore”, ovvero la persona da cui ha avuto origine il cluster.
Nel primo caso, diversi eventi SSE registrati fino ad oggi sembrano indicare che la trasmissione di un virus respiratorio come SARS-CoV-2 possa essere amplificata in contesti in cui aumenta il volume di aria espirata e, di conseguenza, l’espulsione di droplets, le goccioline che veicolano il virus al di fuori dell’organismo: questo potrebbe in parte spiegare perché alcuni dei cluster osservati finora sono legati al canto (nel coro o al concerto) o ad attività fisiche impegnative che aumentano il ritmo del respiro (come la lezione di zumba).
Oltre al rischio legato a situazioni specifiche, ci sono caratteristiche individuali che possono rendere una persona un “super-diffusore”. Per esempio, alcune persone potrebbero emettere con il respiro una carica virale maggiore: questo può dipendere sia da fattori transitori (la persona, quel giorno, può trovarsi in una fase particolarmente attiva dell’infezione) sia innati (la persona può esprimere alti livelli del recettore ACE2 usato dal virus per diffondersi nell’organismo oppure il suo sistema immunitario è meno efficiente nel contenere il virus).

Tutti gli elementi citati contribuiscono a definire il cosiddetto coefficiente di dispersione k, un parametro che, insieme a R0, permette agli epidemiologi di capire come si diffonde una malattia. Il coefficiente k, che ha valori da 0 a 1, descrive la tendenza di una malattia a creare cluster di persone infette: più il suo valore si avvicina a 0, più la malattia tende a manifestarsi in piccoli gruppi di persone accomunate da singoli eventi. Come riporta un approfondimento pubblicato dalla rivista Science, nel caso della COVD-19 il valore del coefficiente k potrebbe essere molto basso (un’analisi preliminare riporta un valore di 0,1), mentre nel caso di altre malattie da coronavirus il coefficiente aveva valori leggermente più alti (0,16 per la SARS e 0,25 per la MERS). Detto in termini semplici, un virus con un k molto basso, per diffondersi e dare origine a epidemie estese, necessita di un’alta densità locale di individui (gruppi ristretti o attività sociali di aggregazione). L’influenza Spagnola del 1918 aveva un valore k vicino ad 1, indicando che era in grado di diffondersi efficacemente anche in ambienti con contatti sociali diradati.

È opportuno sottolineare che, per la COVID-19, queste valutazioni si basano su analisi preliminari condotte su casi-studio isolati. Tanti cluster potrebbero essere passati inosservati sia perché meno eclatanti dei casi citati sia perché associati a gruppi di persone che sono rimaste per lo più tutte asintomatiche. Tuttavia, se il valore del coefficiente k verrà confermato da studi più ampi, questi dati potrebbero aiutare a definire le mosse delle prossime fasi di gestione dell’epidemia. In un momento in cui molti Paesi nel mondo si avviano verso una ripresa delle normali attività, queste osservazioni possono aiutare a valutare il rischio associato a situazioni specifiche: per ora abbiamo ragionato per macro-aree (attività lavorativa, attività fisica, intrattenimento ecc.), ma con il tempo sarà utile analizzare, nell’ambito di una stessa area, il rischio di ciascuna attività, in modo da definire misure di prevenzione su misura. Per esempio, due metri di distanza possono essere sufficienti per proteggere i partecipanti a un corso di pilates, se lo sforzo fisico si mantiene blando, mentre nel caso di attività aerobiche più intense può essere necessario garantire una distanza maggiore.

Anche se le misure di contenimento attuate fino ad oggi hanno permesso di circoscrivere e ridurre i casi positivi, il coronavirus continuerà a circolare tra di noi. Una migliore comprensione dei meccanismi alla base degli eventi di super-diffusione, abbinata all’identificazione e alla mitigazione dei contesti ad alto rischio, potrebbe quindi rivelarsi strategica per prevenire nuovi focolai o per intervenire in modo tempestivo sui nuovi cluster.

 

14. Qual è il ruolo degli asintomatici nella diffusione dell’epidemia?

All’inizio dell’epidemia di COVID-19, i dati suggerivano che la trasmissione del virus avvenisse nella maggioranza dei casi da parte di persone con sintomi evidenti (febbre, tosse, starnuti ecc.). Tuttavia, con il progredire dell’emergenza, ci si è resi conto che l’infezione da coronavirus può causare, anche in funzione dell’età, sintomi di intensità molto diversa: anche persone con sintomi lievi o addirittura assenti possono risultare positive al virus e, come tali, essere contagiose.

Molte delle indagini epidemiologici attualmente in corso stanno quindi cercando di appurare se la trasmissione da asintomatici costituisce un’eccezione o la regola. Tra questi studi, ha avuto grande risalto, anche a livello internazionale, l’indagine condotta sulla popolazione di Vo’, il paese che, insieme a Codogno, è stato teatro dei primi focolai epidemici riconosciuti in Italia a fine febbraio.
L’immediato isolamento del paese all’interno della zona rossa e lo screening a tappeto della popolazione ha permesso agli epidemiologici veneti di raccogliere un prezioso set di dati in condizioni sperimentali quasi ottimali. Grazie alla collaborazione degli abitanti, la gran parte delle persone residenti a Vo’ è stata sottoposta a due tamponi a distanza di due settimane (l’85,9% nel primo screening e il 71.5% nel secondo); delle persone risultate positive, circa il 43% era asintomatico. Grazie alla ridotta dimensione della comunità di Vo’, i ricercatori sono riusciti anche a ricostruire, in molti casi, la catena di contagio dei nuovi casi positivi; questa indagine ha suggerito che molte delle persone risultate positive al secondo screening dovevano aver contratto l’infezione prima delle misure di contenimento oppure da conviventi asintomatici. Un risultato degno di nota riguarda proprio la contagiosità degli asintomatici: le analisi del tampone hanno infatti indicato che la loro carica virale è paragonabile a quella dei pazienti con sintomi.

I risultati di questa indagine sono ancora in attesa di peer review da parte della comunità scientifica, ma anche da altri studi stanno emergendo conclusioni analoghe. Per esempio, anche uno studio cinese pubblicato sul New England Journal of Medicine indica cariche virali simili tra pazienti sintomatici e asintomatici. Inoltre, un articolo pubblicato dalla rivista Science conferma che gran parte dei casi di COVID-19 si sia diffusa in Cina prima delle restrizioni applicate agli spostamenti: uno scenario che, molto probabilmente, è stato aggravato dalla circolazione di persone asintomatiche o con sintomi molto lievi.

Anche se non è stato ancora del tutto chiarita quale sia la reale contagiosità dei pazienti asintomatici, questi dati ribadiscono l’efficacia del distanziamento sociale nel prevenire nuovi casi. Questa misura permette infatti di limitare la circolazione dei positivi asintomatici che, dal punto di vista epidemiologico, costituiscono i casi più problematici: non sapendo di essere infette, queste persone possono far circolare e trasmettere il virus, rendendo molto più difficile rompere la catena del contagio. In questo contesto epidemiologico, la strategia più efficace per abbattere il valore del coefficiente R0 è quindi quella di identificare i casi positivi, isolarli e tracciare a ritroso i loro contatti. Questa conclusione è ribadita anche da uno studio apparso sulle pagine di Lancet, in cui gli autori richiamano in particolare l’attenzione sul ruolo dei bambini nella diffusione dell’infezione.

Fin dalle prime indagini, è risultato chiaro che nei bambini e negli adolescenti l’infezione decorre per lo più in forma lieve o asintomatica. Alcuni studi suggeriscono che giochi a favore dei giovani il fatto che il recettore utilizzato dal virus, il recettore ACE2, sia espresso a livelli ancora molto bassi nei loro epiteli respiratori. Tuttavia, anche se è meno probabile che sviluppino sintomi gravi, i bambini sono comunque a rischio di contrarre e veicolare l’infezione: per avere un quadro realistico dell’andamento dell’epidemia, sarebbe quindi fondamentale monitorare e includere negli screening anche i bambini. Inoltre, anche la presunta assenza di sintomi nei bambini potrebbe essere presto rivista sulla base di nuovi dati: nelle ultime settimane, diversi ospedali pediatrici hanno riportato un aumento dei casi di malattia di Kawasaki nei bambini (una rara sindrome infiammatoria che colpisce i vasi sanguigni) e si sta facendo strada l’idea che a causarle sia l’infezione da SARS-CoV-2. Se confermate, queste osservazioni dimostrerebbero che la sintomatologia da COVID-19 è molto più variegata di quanto si potesse pensare inizialmente; riconoscere questi sintomi “anomali” potrebbe ridurre la possibilità che un caso di COVID-19 passi inosservato o non sia diagnosticato correttamente.

Dal punto di vista medico, il fatto che molte persone possano guarire dall’infezione senza sviluppare sintomi gravi ed evidenti è un grande vantaggio, ma dal punto di vista epidemiologico questo costituisce un problema enorme. Se all’inizio dell’epidemia i tamponi venivano eseguiti solo a chi aveva sintomi evidenti, con l’inizio della Fase 2 e con l’aumento della circolazione delle persone diventa ancora più importante applicare sistemi diagnostici più estesi, che permettano di identificare anche gli asintomatici. Fino a quando questi screening a tappeto non saranno disponibili, rimane quindi fondamentale rispettare le misure di sicurezza ed evitare tutti i contatti non indispensabili.

 

15. Come funzionano le mascherine protettive e quando vanno usate?

A partire dal 4 maggio 2020, il Ministero della Sanità impone l’obbligo di indossare mascherine a tutte le persone con più di 6 anni che si trovano in tutti gli spazi chiusi accessibili al pubblico e in tutti i casi in cui non sia possibile garantire un’adeguata distanza tra le persone.

La mascherina è una delle misure di prevenzione che aiuta a limitare la diffusione di malattie respiratorie, tra cui anche l’infezione da coronavirus. Il principio alla base delle mascherine è quello di avere una barriera fisica che ostacoli il passaggio delle goccioline di saliva che, fuoriuscendo dalle vie aere, veicolano il virus nell’ambiente circostante.
Esistono diversi tipi di mascherina, con diversi livelli di protezione. Quella più comune è la cosiddetta mascherina chirurgica, formata da 2 o 3 strati di tessuto non tessuto (per esempio, fibre di poliestere o polipropilene) che filtrano l’aria in uscita dal naso e dalla bocca della persona che la indossa.
Le mascherine FFP2 e FFP3 dotate di valvola garantiscono un livello di protezione maggiore per chi le indossa (il numero 2 e 3 indica la percentuale di particelle filtrate, rispettivamente circa 92% e 98%) ma, a differenza delle mascherine chirurgiche, non filtrano l’aria in uscita, che viene espulsa attraverso la valvola. Queste mascherine non aiutano quindi a limitare la diffusione del virus nell’ambiente.
Il livello di protezione massima si ha con le maschere FFP2 e FFP3 senza valvola, che proteggono sia chi le indossa sia le persone vicine.

È utile anche sottolineare che, ad oggi, l’unica modalità di trasmissione confermata per il virus SARS-CoV-2 è quella per via aerea mediata da goccioline (droplet) di saliva, tosse e starnuti. La trasmissione mediante l’aria di un ambiente non è ancora stata dimostrata. Un recente studio ha messo in luce la presenza di tracce del virus (ovvero, del suo genoma a RNA) nelle goccioline più fini emesse con il respiro (i cosiddetti aerosol); tuttavia, rimane da dimostrare se il virus nell’aria sia infettivo, cioè se la particella virale è integra e quindi in grado di attaccare le cellule umane e dare il via a un ciclo infettivo. Una volta fuoriuscite dall’organismo, le particelle virali sopravvivono (cioè rimangono infettive) solo per un tempo limitato; nel caso del coronavirus, questo tempo non è ancora stato quantificato in modo certo. In attesa di avere dati più certi sull’infettività del virus negli aerosol, rimangono valide le raccomandazioni già date: evitare i contatti non indispensabili, mantenere la distanza di almeno un metro se ci si trova in ambienti pubblici e, in casa, assicurare un frequente ricambio di aria se si condivide l’ambiente con altre persone.

Quando si usa la mascherina, è importante tenere a mente tre buone norme di comportamento.

  • La mascherina è efficace solo se si continuano ad adottare anche le altre misure preventive, come lavarsi frequentemente le mani, non toccarsi viso, occhi e naso, e mantenere la distanza di almeno un metro dalle altre persone. Indossare una mascherina non deve dare la falsa percezione di essere protetti dal contagio.
  • La mascherina è efficace solo se usata correttamente; l’uso scorretto non solo non è efficace, ma può anche aumentare il rischio di trasmissione. Per esempio, la maschera va posizionata in modo da coprire sia la bocca sia il naso, senza lasciare spazi vuoti tra il viso e il tessuto; inoltre, bisogna evitare di toccare la mascherina e non bisogna mai abbassarla o spostarla (neanche quando si risponde al telefono). La parte anteriore della mascherina non va toccata nemmeno quando la si toglie (è lì che si concentrano le goccioline potenzialmente infette); per toglierla, usare solo i laccetti e poi pulirsi le mani.
  • Non riutilizzare le mascherine monouso; per esempio, le mascherine chirurgiche vanno rimosse e smaltite ogni volta che le si toglie e comunque dopo un uso prolungato. Purtroppo, data l’attuale scarsità di mascherine e la difficoltà a reperirle, molte persone riutilizzano per più giorni la stessa mascherina: questa pratica è da sconsigliare perché favorisce il contagio anziché ridurlo.

 

16. Quanto sopravvive il virus nell’ambiente?

Tutti i virus, per sopravvivere, hanno bisogno di un organismo in cui riprodursi. Questo non significa, però, che le particelle virali non siano in grado di sopravvivere e rimanere infettive anche quando sono rilasciate nell’ambiente (per esempio, attraverso uno starnuto o un colpo di tosse). Il periodo di sopravvivenza sulle superfici o sugli abiti dipende dal tipo di virus e dalle condizioni ambientali. Nel caso del coronavirus SARS-CoV-2 sono in corso diversi studi per capire il tempo di permanenza sulle superfici contagiate ma una risposta definitiva non è ancora disponibile. Studi precedenti, eseguiti su altri ceppi di coronavirus, suggeriscono che questi tipi di virus possano mantenersi attivi anche fino a 9 giorni. Tuttavia, come molti altri virus, anche i coronavirus sono sensibili all’azione dei disinfettanti a base di etanolo (soluzioni al 60-70%) o di ipoclorito di sodio (0,1%). In attesa di sapere qualcosa di più sulla resistenza dei virioni di SARS-CoV-2 su superfici, abiti, maniglie, banchi di scuola o rubinetti, le autorità sanitarie consigliano di lavarsi spesso le mani e di eseguire interventi di sanificazione come quelli previsti per i mezzi pubblici o le scuole (nonostante il periodo di chiusura).
Per quanto riguarda la durata stagionale di questa infezione, i dati non permettono al momento di fare previsioni. Nonostante il presidente degli Stati Uniti, Donald Trump, abbia dichiarato in un tweet che il virus se ne andrà con l’arrivo della bella stagione, in realtà non sappiamo per certo se SARS-CoV-2 si comporterà come altri virus stagionali, per esempio quello dell’influenza. Guardando alle epidemie da coronavirus del passato, la SARS si è esaurita con l’arrivo dell’estate ma la MERS non ha mostrato lo stesso comportamento e alcuni casi continuano ad apparire saltuariamente. Per SARS-CoV-2 è quindi difficile fare previsioni e, sulla base dei dati attuali, è sconsigliabile trasmettere messaggi rassicuranti sulla scomparsa dell’epidemia con l’aumento delle temperature stagionali. Questo è un virus nuovo, mai comparso prima, e semplicemente non sappiamo ancora come si comporterà con l’aumento delle temperature: potrebbe scomparire oppure continuare a circolare.

 

17. Perché alcune persone sembrano essere più vulnerabili agli effetti del coronavirus?

Gli studi epidemiologici condotti finora (e che, lo ricordiamo, sono in costante aggiornamento e basati ancora su numeri piuttosto ristretti) sembrano suggerire una maggiore vulnerabilità in alcuni gruppi di persone. Le persone anziane, con patologie croniche o immunocompromesse sono, proprio come nel caso dell’influenza, le più a rischio. Ma nel caso dell’infezione da coronavirus potrebbero entrare in gioco anche altri fattori, come dimostrato dal fatto che, sporadicamente, anche giovani adulti in salute possono sviluppare gravi sintomi respiratori e polmoniti. Inoltre, sebbene uomini e donne contraggano l’infezione con uguale probabilità, alcuni studi (in riferimento anche alla passata epidemia di SARS) sembrano suggerire che un peggioramento dei sintomi si riscontri soprattutto negli uomini. Queste osservazioni potrebbero dipendere da fattori ambientali e comportamentali (come l’abitudine al fumo, mediamente più diffusa tra i maschi) o genetici (per un eventuale effetto protettivo degli estrogeni). Un dato interessante emerge da un’analisi pubblicata in questi giorni sulla rivista Nature e riguarda il recettore ACE-2, ritenuto responsabile dell’ingresso nel corpo umano sia del virus SARS-CoV-2 sia di quello della SARS. Il gene che codifica per il recettore ACE-2 si trova sul cromosoma X; nel caso in cui un polimorfismo in particolare sia responsabile di un’aumentata vulnerabilità all’infezione, le donne eterozigoti potrebbero essere più protette, perché presentano due copie del gene, anziché una sola come avviene nei maschi.
Ricordiamo che quelli citati rappresentano dati preliminari che richiederanno, per essere confermati, casistiche più ampie e statisticamente rilevanti, abbinate a valutazioni prolungate nel tempo. Per accelerare la raccolta di informazioni, il 31 gennaio di quest’anno, subito dopo che la COVID-19 è stata riconosciuta dall’OMS come un’emergenza sanitaria pubblica di interesse globale, 94 riviste accademiche, società, istituti e aziende del settore biomedico, si sono impegnate a rendere liberamente disponibili studi e dati sulla malattia, almeno per la durata dell’epidemia attualmente in corso.

 

18. Quali vaccini anti-coronavirus sono in via di sviluppo?

Al momento non sono disponibili vaccini contro nessuno dei coronavirus che infettano gli esseri umani. La diffusione della pandemia di COVID-19 ha però riportato in cima alla lista delle priorità la necessità di un vaccino anti-coronavirus e all’inizio di aprile erano già più di 70 i vaccini in via di sviluppo in tutto il mondo. Si tratta di uno sforzo collettivo senza precedenti, che vede coinvolti sia enti privati sia istituti accademici pubblici e organizzazioni no profit.
Le piattaforme tecnologiche sperimentate in queste settimane sono molto diverse e vanno dalle più tradizionali a quelle più innovative: nella lista resa disponibile dall’OMS compaiono vaccini costituiti da virus inattivati, vaccini con vettori virali (sia replicanti sia non replicanti), vaccini basati su proteine ricombinanti e anche formulazioni mai testate prima per malattie infettive, come vaccini basati sull’inoculo di una molecola di RNA. Proprio di quest’ultima categoria fa parte il vaccino sperimentale anti-SARS-CoV-2 sviluppato dall’azienda statunitense Moderna, già impegnata in passato nello studio di un vaccino anti-MERS. Questo vaccino sperimentale, denominato mRNA-1273, induce le cellule dell’organismo a esprimere una proteina virale che si spera possa attivare una risposta immunitaria specifica ed efficace contro il virus. I test preliminari nei modelli animali hanno dato risultati promettenti e il 16 marzo i National Institutes of Health (NIH) hanno ufficialmente avviato negli Stati Uniti la sperimentazione di fase 1, che arruolerà 45 volontari adulti e sani per circa sei settimane. Lo scopo di questa fase di sperimentazione, la prima di una lunga serie, è duplice: testare la sicurezza del vaccino sperimentale in diversi dosaggi e verificare la sua capacità di attivare le difese immunitarie. I risultati di questa prima fase di sperimentazione dovrebbero essere disponibili entro tre mesi circa e, se i risultati si dimostrano promettenti, si procederà con l’arruolamento di un maggior numero di partecipanti (centinaia o migliaia) per ampliare la casistica e valutare meglio la sicurezza del vaccino e la sua capacità di indurre una risposta immunitaria specifica contro il coronavirus che causa la COVID-19.

Un secondo tipo di vaccino, che da pochi giorni è passato alla sperimentazione di fase 2, è stato invece sviluppato in Cina; si tratta di un vaccino ricombinante basato su un vettore adenovirale contenente l’intera sequenza genica che codifica per la proteina spike, il recettore usato dal virus per penetrare nelle cellule umane. L’obiettivo è quello di attivare una risposta immunitaria che riconosca rapidamente e neutralizzi questa proteina non appena il virus viene a contatto con l’organismo, bloccandogli la via di ingresso nelle cellule e spegnendo così l’infezione sul nascere. Dopo aver concluso con successo la fase 1 di sperimentazione, la fase 2 testerà la sicurezza di questo vaccino e la sua immunogenicità, ovvero la sua capacità di innescare una risposta immunitaria specifica contro il virus SARS-CoV-2. Un vettore adenovirale è stato usato anche per un altro vaccino, frutto di una collaborazione tra Italia e Regno Unito; la sperimentazione clinica dovrebbe partire a fine aprile all’Università di Oxford.

In questa fase, l’uso di strategie tanto diverse è importante non solo per aumentare le possibilità di successo ma anche per ottenere versioni alternative del vaccino da usare in gruppi diversi della popolazione (bambini, anziani, persone immunocompromesse o donne in gravidanza). A seconda della formulazione, un vaccino può infatti agire in modi diversi: i vaccini a RNA come quello sviluppato da Moderna offrono il vantaggio della rapidità di sviluppo (questo vaccino è stato messo a punto appena due mesi dopo la pubblicazione della sequenza del virus) ma non sono mai stati usati prima e dovranno essere testati con grande cautela prima di essere usati in modo diffuso. I vaccini basati su vettori virali garantiscono in genere un alto livello di espressione dell’antigene (per esempio, la proteina spike), che induce una forte risposta immunitaria: questo è un vantaggio per offrire una copertura a lungo termine, ma è importante garantire che non ci siano effetti collaterali a danno del paziente. Una delle sfide principali sarà proprio capire come il sistema immunitario interagisce non solo con il virus ma anche con il vaccino. Infine, esistono già diversi vaccini ricombinanti autorizzati per altre malattie (basti pensare al vaccino anti-epatite B): l’esperienza maturata negli anni con queste formulazioni rappresenta una garanzia che può accelerare alcune fasi dello sviluppo del vaccino anti-COVID-19.

Normalmente, il processo di sviluppo e di immissione in commercio di un vaccino richiede, come per qualsiasi farmaco, circa dieci anni. Questo lungo periodo di tempo è necessario per svolgere tutte le fasi di sperimentazione pre-clinica (in laboratorio e in modelli animali) e clinica (negli esseri umani) necessarie per dimostrare che il vaccino è sicuro ed efficace. In casi eccezionali, queste tappe possono essere accelerate, come già successo per lo sviluppo del vaccino anti-Ebola durato appena 5 anni. Viste le proporzioni che la pandemia sta assumendo e il numero di persone a rischio in tutto il mondo, anche nel caso del vaccino anti-COVID-19 stiamo già vedendo un’accelerazione delle tappe di sviluppo e, se la sperimentazione procederà senza intoppi, forse potremo avere un vaccino disponibile al pubblico nell’arco di 12-18 mesi. Tempi più brevi potranno essere valutati solo per il cosiddetto uso compassionevole, una procedura che accelera i tempi della sperimentazione per mettere il farmaco a disposizione di categorie particolarmente a rischio, per esempio il personale sanitario.

Un vaccino efficace, anche se difficilmente impiegabile in questi primi mesi della pandemia, sarà comunque fondamentale per evitare epidemie future. Anche nel caso in cui il virus responsabile della COVID-19 mutasse, l’esperienza accumulata nel corso delle attuali sperimentazioni aiuterà ad accelerare la produzione di vaccini “aggiornati” in grado di ostacolare le versioni mutate del virus, proprio come accade con i vaccini messi a punto ogni anno per contrastare l’influenza stagionale.

 

19. Con quali farmaci si può curare l’infezione da SARS-CoV-2?

A complicare la gestione dell’epidemia di COVID-19 non è solo la mancanza di un vaccino ma anche di farmaci attivi contro i coronavirus. Il diffondersi dell’epidemia ha accelerato la ricerca in questo settore ma al momento non esistono farmaci specifici. Le infezioni da coronavirus vengono quindi trattate con antivirali attivi contro i virus a RNA in generale, interferone-alfa per stimolare la risposta immunitaria e farmaci antinfiammatori per sostenere le funzioni vitali dei pazienti colpiti.

Accanto a queste terapie aspecifiche, da qualche settimana stanno emergendo i risultati di alcune forme di drug repositioning (traducibile come “riposizionamento del farmaco”), ovvero di sperimentazioni basate sull’utilizzo di farmaci già esistenti per il trattamento di altre malattie. Per esempio, nel corso dell’attuale epidemia i medici cinesi hanno cercato di alleviare i sintomi dei pazienti con le forme più gravi usando farmaci antivirali per l’HIV o Ebola. Sulla scorta di questi test preliminari, l’OMS ha acconsentito all’avvio di studi clinici per la sperimentazione dei farmaci opinavir, ritonavir e remdisivir in pazienti affetti da COVID-19; i primi risultati sono attesi nelle prossime settimane.
Un secondo esempio di drug repositioning di cui si è parlato molto in questi giorni è dato dal tocilizumab, la cui sperimentazione in Italia è partita da Napoli sull’esempio dei primi test in Cina; i primi risultati sono incoraggianti e il farmaco sarà presto disponibile anche in altri centri della penisola. A differenza dei farmaci antivirali citati in precedenza, il tocilizumab non agisce come anti-virale ma interviene sul versante della risposta immunitaria; normalmente, il tocilizumab è infatti usato come inibitore del sistema immunitario nel trattamento dell’artrite reumatoide.
Perché usare un immunosoppressore quando l’obiettivo dovrebbe essere quello di potenziare le difese immunitarie delle persone infettate dal virus SARS-CoV-2? Per rispondere è necessario concentrare l’attenzione sul gruppo di pazienti che sviluppa i sintomi più gravi: in molti di essi i medici hanno infatti riscontrato i segni caratteristici della cosiddetta cytokine storm, una vera e propria “tempesta citochinica” (o chitochinemia) caratterizzata dal rilascio massivo di citochine infiammatorie (come l’interleuchina-6 o IL-6). Una volta innescata, questa sindrome colpisce diversi organi, impedendone la normale funzione; l’insufficienza multi-organo può essere fatale. In un quadro clinico di questo tipo, spegnere la risposta immunitaria e lo tsunami di citochine che investe l’organismo può quindi rivelarsi una mossa vincente, per quanto controintuitiva. Il tocilizumab è un anticorpo monoclonale che blocca il recettore per l’IL-6 e la sua azione potrebbe aiutare a spegnere la tempesta citochinica nei pazienti affetti da COVID-19.

Tra i farmaci approvati dall’Agenzia Italiana per il Farmaco (Aifa) per la COVID-19 ci sono anche la clorochina e l’idrossiclorochina. Queste molecole di sintesi mimano la struttura e la funzione della chinina, il principio attivo contenuto nel primo farmaco antimalarico della storia, il chinino.
Questa non è però la prima volta che queste molecole vanno incontro a un “riposizionamento”: dopo essere state impiegate per anni come farmaci antimalarici, la clorochina e l’idrossiclorochina sono oggi tra i principali farmaci immunomodulatori per la terapia di alcune malattie autoimmuni, prime fra tutte l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso.
La nuova applicazione di queste molecole nel trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2 si basa su alcuni studi del passato, che dimostravano l’efficacia di questa molecola nell’inibire la replicazione dei coronavirus, in particolare del virus responsabile dell’epidemia di SARS del 2003. Inoltre, i risultati di uno studio preliminare, che raccoglie i dati relativi a più di 100 pazienti cinesi affetti da COVID-19, sembrano indicare che la clorochina migliora il decorso della malattia nei pazienti con polmonite da SARS-CoV-2.
Il meccanismo d’azione della clorochina e dell’idrossiclorochina è duplice e si basa su un’azione antivirale unita all’azione immunomodulatoria già conosciuta. L’azione antivirale consiste nel bloccare la penetrazione del virus all’interno delle cellule; studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che queste molecole causano un aumento del pH degli endosomi che si formano quando il virus si fonde con la membrana plasmatica per penetrare all’interno delle cellule. Inoltre, questi farmaci sembrano interferire con i meccanismi di glicosilazione dei recettori cellulari usati da coronavirus SARS-CoV-2 per aderire alle cellule umane. All’azione anti-virale si aggiunge poi l’azione immunomodulatoria, molto importante per impedire che i pazienti sviluppino la “tempesta di citochine”.
Dati preliminari suggeriscono inoltre che la somministrazione di clorochina nelle fasi precoci della malattia diminuisca il tempo di infettività dei pazienti. Questo porterebbe a un ulteriore beneficio, perché limiterebbe la diffusione dell’infezione nella popolazione.

 

20. Come funziona la sieroterapia?

Un’ulteriore strategia terapeutica è data dalla sieroterapia, ovvero dalla possibilità di isolare dal siero di persone convalescenti gli anticorpi anti-SARS-Cov-2 e di infonderli a persone già infettate o a rischio di contrarre la malattia. Questa procedura è già usata nella pratica clinica per altre malattie, per esempio nella profilassi della rabbia.
La sieroterapia è una forma di immunizzazione “passiva”, basata sul trasferimento delle difese immunitarie da una persona convalescente a un’altra; è una procedura che conferisce una protezione immunitaria molto rapida che, pur non essendo duratura, permette in alcuni casi di evitare l’infezione in persone esposte a un rischio certo o di mitigare i sintomi della malattia. Per la sieroterapia si parla di immunizzazione “passiva” per distinguerla dalle normali procedure di vaccinazione, che costituiscono invece forme di immunizzazione “attiva”, in cui il sistema immunitario di una persona viene stimolato per attivare difese che conferiscono una protezione più duratura.
Gli anticorpi per la sieroterapia si possono ottenere da persone convalescenti attraverso le procedure già usate per la donazione di plasma (plasmaferesi). Il plasma è la frazione liquida del sangue, facilmente riconoscibile per il suo caratteristico colore giallo; il plasma non contiene gli elementi cellulari del sangue (come i globuli rossi e i globuli bianchi), ma contiene, oltre al 90% di acqua, anche proteine plasmatiche (come l’albumina) e le immunoglobuline, ovvero gli anticorpi prodotti come difesa immunitaria verso specifiche infezioni. Il siero non è altro che il plasma privato dei fattori della coagulazione.
Il siero di persone convalescenti da COVID-19 potrebbe essere usato sia per la profilassi  dell’infezione che per il trattamento della malattia. Nel primo caso, la sieroterapia agisce come un surrogato del vaccino e, in tempi molto rapidi, può prevenire l’infezione e la malattia nelle persone più a rischio di contrarla, come gli operatori sanitari. Nelle persone già infettate, il siero potrebbe invece essere usato a scopo terapeutico per ridurre i sintomi e la mortalità. Quest’ultima applicazione è stata testata in Cina nei mesi scorsi, durante l’epidemia in corso; il numero di persone trattate era piuttosto ridotto, ma i primi risultati suggerivano che la somministrazione di siero fosse sicura e in grado di ridurre la carica virale. Con la diffusione della pandemia, anche altri Paesi stanno ora prendendo in considerazione la stessa procedura e stanno partendo i primi studi-pilota.
Il protocollo recentemente approvato dalla FDA, l’autorità regolatoria statunitense, prevede l’applicazione della sieroterapia solo nei pazienti più gravi e i potenziali donatori devono rispondere a tre requisiti: devono aver contratto l’infezione da SARS-CoV-2; devono essere guariti da almeno 14 giorni, cioè devono essere privi di sintomi e non più infettivi; devono aver sviluppato anticorpi specifici verso il virus responsabile della COVID-19. Ovviamente, anche chi è in possesso di questi requisiti, deve essere adatto alla donazione in base ai criteri già previsti per la donazione di sangue (per esempio, assenza di malattie croniche o di altre malattie infettive come epatite o HIV).
In Italia, un protocollo sperimentale analogo destinato ai pazienti in terapia intensiva ha preso avvio a fine marzo al Policlinico Universitario San Matteo di Pavia.

Nonostante questi dati incoraggianti, non bisogna dimenticare che la sieroterapia e il drug repositioning sono strategie terapeutiche di emergenza, che non possono sopperire del tutto alla mancanza di farmaci più specifici. Per questo, molti laboratori in tutto il mondo si stanno dedicando alla ricerca di farmaci anti-virali in grado di interferire direttamente con la replicazione del virus SARS-CoV-2. Una ricerca alla quale chiunque può dare un piccolo contributo anche dal computer di casa: il software Fold.it, basato sui meccanismi di ripiegamento delle proteine (il cosiddetto folding proteico), è una sorta di gioco online che permette di vagliare il potenziale terapeutico di molecole anti-coronavirus. Le soluzioni più promettenti verranno poi valutate e testate presso i laboratori dell’Università di Washington.

 

21. Quali sono le caratteristiche molecolari di SARS-CoV-2 e come ci possono aiutare nella ricerca di nuovi farmaci?

Quando in natura compare un virus nuovo come SARS-CoV-2 è importante studiare e descrivere in dettaglio le sue caratteristiche molecolari per mettere a punto farmaci mirati. Il sequenziamento del genoma (di cui abbiamo parlato nel punto 4) è un primo passo fondamentale per classificare il virus e ricostruirne l’evoluzione. L’analisi del genoma, tuttavia, racconta solo una parte della storia. Per completare la carta d’identità del virus SARS-CoV-2 è indispensabile descrivere anche la struttura e la funzione delle proteine codificate dal suo genoma e il modo in cui esse interagiscono con la cellula umana.

La proteina meglio conosciuta del nuovo coronavirus è la proteina spike, una glicoproteina che emerge dal rivestimento esterno del virus e svolge le funzioni di recettore virale, cioè permette il legame con la proteina ACE2 espressa dalle cellule umane. Poiché da questo primo contatto prende avvio la cascata di eventi che porta all’infezione, è importante mettere in luce le interazioni molecolari che ne sono alla base per poterle, eventualmente, bloccare con inibitori specifici (per esempio, anticorpi monoclonali).
Conoscere il recettore virale è uno dei primi passi per studiare il meccanismo patogenetico di un virus. Questa informazione aiuta infatti a identificare le specie che possono essere infettate (per esempio, il recettore ACE2 è molto diffuso tra animali diversi e questo può favorire il salto di specie) e prevedere gli organi e apparati che saranno colpiti. Negli umani, per esempio, ACE2 è espresso ad alti livelli nell’epitelio respiratorio; questo, oltre a spiegare i sintomi più comuni, dà ragione anche della facilità con cui il virus viene trasmesso tra persone mediante colpi di tosse e starnuti.
Le analisi genetiche e strutturali della proteina spike di SARS-CoV-2 hanno evidenziato molte analogie con il recettore del virus responsabile della SARS, ma le analisi molecolari hanno messo in luce anche alcune peculiarità. In particolare, il recettore di SARS-CoV-2 presenta un’affinità di legame molto maggiore; questo è un elemento importante, di cui tenere conto nel progettare interventi terapeutici basati su anticorpi monoclonali e, finché questi non saranno disponibili, sulla sieroterapia (vedi punto 17).

Sempre partendo dall’analisi del genoma, un gruppo di ricercatori italiani ha individuato una mutazione particolare (in posizione 14408) che colpisce la regione del genoma virale che codifica per la RNA polimerasi RNA–dipendente (RdRp), ovvero l’enzima responsabile della replicazione del genoma virale. I ricercatori hanno osservato che, a partire da febbraio 2020, i genomi virali rinvenuti in Europa e in Nord America presentavano alcune mutazioni ricorrenti, che mancavano invece nei genomi isolati in Asia. La comparsa di mutazioni non deve sorprendere, perché i virus a RNA hanno la tendenza a commettere errori durante la loro replicazione. Tuttavia, tra le tante mutazioni che il virus ha e potrà accumulare, la mutazione 14408 merita di essere monitorata. La polimerasi RdRp fa infatti parte di un complesso molecolare che include anche la funzione di “correzione di bozze” (proofreading); un’ipotesi, ancora da dimostrare, è che la mutazione 14408 possa alterare il legame della polimerasi con gli altri fattori del complesso, creando le condizioni che favoriscono un maggiore accumulo di errori.
Anche se è solo un’ipotesi, questa situazione evidenzia i diversi aspetti di cui bisogna tenere conto quando si progettano farmaci per un patogeno sconosciuto. Una mutazione come quella descritta potrebbe infatti avere due conseguenze. La prima, più immediata, è che un inibitore della polimerasi virale potrebbe perdere di efficacia se il suo sito di interazione viene a mancare a causa della mutazione; per esempio, uno dei farmaci testati al momento, l’antivirale remdesivir già impiegato per l’HIV, sembra interagire proprio con una tasca di legame vicina al sito mutato. La seconda conseguenza, indiretta ma non meno importante, è che una polimerasi “poco fedele” facilita l’accumulo di mutazioni casuali in tutto il genoma virale, quindi anche in altre proteine potenzialmente usate come bersaglio terapeutico: questo è uno dei meccanismi con cui il virus può diventare resistente ai farmaci e va quindi seguito attentamente.

Nel ciclo replicativo di SARS-CoV-2 intervengono anche due proteasi, PLpro e 3CLpro. Il genoma virale viene infatti tradotto in blocco come un’unica poliproteina, dalla quale le proteasi “liberano”, mediante tagli proteolitici mirati, i singoli polipeptidi (che possono essere proteine strutturali, come la proteina spike, oppure funzionali, come la polimerasi). L’attività enzimatica della proteasi 3CLpro, che è la principale proteasi di SARS-CoV-2, si concentra su siti di taglio praticamente assenti nelle proteine umane: una caratteristica che permetterebbe di sviluppare inibitori con tossicità ed effetti collaterali limitati sulle cellule umane.
In altri coronavirus, la proteasi PLpro sembra inoltre essere coinvolta anche in un meccanismo aggiuntivo che le permette di alterare le modifiche post-traduzionali presenti in alcune proteine della cellula ospite. Questo processo permette al virus di sfuggire alla risposta immunitaria innata dell’ospite e, insieme alla funzione primaria delle proteasi, può costituire un ulteriore snodo su cui concentrare la ricerca di farmaci antivirali. In particolare, un farmaco anti-proteasi potrebbe essere un componente essenziale di un cocktail di farmaci antivirali che agiscono su diversi fronti.

Tutti gli esempi citati riguardano le caratteristiche molecolari del virus, ma un’infezione virale è un processo che vede coinvolte due parti: il virus e la cellula ospite. Oltre a studiare le caratteristiche del virus è quindi importate ampliare l’orizzonte della ricerca per analizzare l’interattoma specifico di questa infezione, ovvero la rete di interazioni con cui il virus prende il comando dell’apparato molecolare della cellula ospite.

L’interattoma generato dall’incontro tra il virus SARS-CoV-2 e le cellule umane (Fonte: Guzzi PH et al. Journal of Clinical Medicine 2020).

Basandosi sui principi della scienza delle reti e della bioinformatica, un primo studio ha evidenziato alcuni dei nodi fondamentali: oltre al recettore ACE2, che interagisce con la proteina spike virale, l’analisi ha messo in luce la capacità del virus di attivare l’apoptosi nella cellula infettata, un meccanismo già descritto in passato per altri coronavirus e che si ritiene possa favorire la diffusione delle particelle virali. L’apoptosi potrebbe inoltre essere indotta anche da un altro meccanismo: la rete evidenzia infatti la capacità del virus di interferire con alcune proteine mitocondriali; questo potrebbe alterare il metabolismo energetico della cellula infettata fino a causarne la morte per apoptosi.
Questi sono solo alcuni esempi di come la scienza delle reti e la bioinformatica possono far emergere dall’interattoma le principali proteine coinvolte nel meccanismo patogenetico: questo tipo di studi permette di raddoppiare il fronte terapeutico, aggiungendo al versante virale – potenzialmente più soggetto a mutazioni – anche quello cellulare, geneticamente più stabile.

 

22. Quali sono le cause dell’alto tasso di letalità in Italia?

Nei giorni scorsi il numero di decessi associati al coronavirus in Italia ha superato quello della Cina. Questo alto tasso di letalità nel nostro Paese è uno dei grandi punti interrogativi di questa emergenza. Secondo i dati dell’Istituto Superiore di Sanità, il tasso di letalità attuale in tutta la popolazione è del 9,9% (dati del 28 marzo); anche se non mancano esempi anche tra i giovani adulti, la maggior parte dei decessi è concentrata nelle fasce d’età sopra i 70 anni. Tra le possibili cause dell’alta letalità del virus ci può quindi essere il fatto che il nostro Paese ha una popolazione molto anziana; con l’aumentare dell’età, aumenta la probabilità che una persona abbia anche altre malattie (come malattie cardiovascolari, ipertensione o diabete), che in presenza del virus possono accelerare il deterioramento della salute. Rispetto alla Cina, che ha una popolazione più giovane e in cui il tasso di letalità pare essersi attestato intorno al 3%, le differenze demografiche potrebbero quindi giocare un ruolo importante nel guidare il corso dell’epidemia.
A destare preoccupazione sono però anche le differenze regionali che osserviamo nella distribuzione della letalità: le regioni del Nord sembrano essere particolarmente colpite, con tassi di letalità superiori alla media nazionale (in Lombardia supera il 12%). Alcuni suggeriscono che questo discrepanza potrebbe dipendere dal fatto che la Lombardia, insieme al Veneto, è stata la sede di uno dei primi focolai italiani e che quindi questa regione si trovi ad uno stadio più avanzato dell’epidemia. Questo ragionamento richiede una precisazione: il tasso di letalità è una percentuale calcolata sul totale dei casi positivi e dovrebbe quindi rimanere più o meno costante nel tempo, tuttavia va anche considerato il tempo di progressione dei diversi casi. Non tutti i decessi avvengono subito ma possono rappresentare il termine di un aggravamento che può richiedere anche diversi giorni; di conseguenza, maggiore è il tempo in cui il virus è in circolazione, maggiore può essere l’accumulo di casi critici e quindi di decessi. Tuttavia, un simile incremento della letalità ha probabilmente un’altra causa: il fatto che il numero di persone attualmente positive sia in realtà di gran lunga superiore a quello rilevato. Si sta facendo strada l’idea che anche persone asintomatiche e con sintomi lievi possano aver contratto il virus: questo rende molto difficile tenere traccia della reale percentuale di casi positivi e i numeri che abbiamo oggi a disposizione potrebbero essere una sottostima. Se questa ipotesi venisse confermata, è probabile che il numero di decessi registrato in Lombardia in questi giorni debba essere rapportato a un numero molto più elevato di casi positivi totali, il che potrebbe riportare il tasso di letalità ai valori nazionali.
Non sono però da escludere anche altri fattori che possono aver contribuito a peggiorare la situazione in Italia. Tra le cause plausibili, ma da dimostrare, sono state citate alcune dinamiche intrinseche alla società italiana, come il fatto che nel nostro Paese i bambini e i giovani adulti vivono a stretto contatto con i “nonni” e questo potrebbe aver favorito la trasmissione del virus dalla porzione di popolazione più resistente agli effetti del virus (al punto da essere forse contagiosa anche da asintomatica) alla frazione più fragile, quella degli anziani. Un’altra ipotesi degna di approfondimenti riguarda una possibile correlazione con l’inquinamento atmosferico, particolarmente elevato in tutta la Pianura Padana. Secondo uno studio preliminare, un’alta percentuale di particolato atmosferico potrebbe prolungare la permanenza nell’aria del virus e veicolarlo più facilmente, anche se si tratta di una teoria basata su analisi correlative che necessita di conferme sperimentali precise. Inoltre, è importante sottolineare che la distanza di trasmissione del virus è breve e non necessita di carrier (ovvero di particolato atmosferico), mentre la trasmissione a lunga distanza non è mai stata confermata. L’inquinamento atmosferico potrebbe però contribuire anche in un altro modo: l’inquinamento può infatti però essere un cofattore di patologie più o meno croniche e/o di stati infiammatori che potrebbero rendere l’ospite più suscettibile all’infezione.
Queste ipotesi andranno valutate alla luce di studi epidemiologici approfonditi che tengano conto anche di altri fattori: per esempio, la Lombardia è uno dei centri nevralgici dell’economia del Paese e questo può aver favorito un maggiore transito di persone, con conseguente aumento della diffusione del virus. È quindi probabile che la causa non sia una sola, ed è importante analizzare tutte le sfaccettature di questa situazione per capire qual è l’impatto che le nostre abitudini di vita possono avere sull’ambiente e sulla propagazione di una epidemia.
Da scartare è invece l’ipotesi che il virus in Italia sia più virulento di quello cinese: le analisi genetiche condotte fino a questo momento non hanno rilevato alcuna mutazione in grado di giustificare un aumento dell’aggressività del virus.

Per quanto riguarda la situazione degli altri Paesi, finora il nostro termine di paragone è stato la Cina, Paese in cui il tasso di letalità sembra essere minore rispetto a quanto stiamo riscontrando in Italia. Questa divergenza potrebbe dipendere dall’età media della popolazione, che è superiore nel nostro Paese, ma anche dal fatto che i dati provenienti dalla Cina potrebbero essere ancora parziali e forse non riflettono il reale numero di decessi riconducibili all’infezione. In ogni caso, per calcolare il reale tasso di letalità in Italia (e negli altri Paesi) l’unico modo è valutare il totale delle persone infettate dal nuovo coronavirus: il numero degli infettati in Italia potrebbe essere infatti anche il doppio o il triplo rispetto a quanto registrato finora. Se così fosse, il numero di decessi, per quanto sia purtroppo molto alto, risulterebbe “spalmato” su un bacino di persone infette totali molto più ampio; di conseguenza, il tasso di letalità potrebbe avvicinarsi a quello cinese.

Nel frattempo sarà utile monitorare quanto accadrà nel resto del mondo: in molti Paesi europei, ma anche negli Stati Uniti e in Brasile, l’epidemia sta progredendo rapidamente e non si può escludere che il tasso di letalità registrato in questi Paesi possa pareggiare quello riscontrato in Italia. Prima di considerare l’Italia un caso a parte nel panorama mondiale, è quindi necessario monitorare l’evoluzione dell’epidemia anche negli altri Paesi e attendere un eventuale aggiornamento dei dati provenienti dalla Cina.

 

23. Che cos’è l’immunità di gregge e come funziona?

Nei giorni scorsi un dibattito molto accesso ha accompagnato quella che sembrava configurarsi come la strategia inglese contro il coronavirus: lasciare che gran parte della popolazione contragga l’infezione per sviluppare un’immunità naturale contro il virus, in modo da garantire la cosiddetta immunità di gregge (herd immunity, in inglese). Il concetto alla base dell’immunità di gregge è che, se molte persone si immunizzano, sarà statisticamente meno probabile che il patogeno trovi un ospite da infettare: diminuendo le possibilità che un virus si trasmetta da una persona all’altra, si può mandare in corto circuito il suo ciclo infettivo e arginare così l’infezione a pochi casi saltuari o estinguerla del tutto. Perché l’immunità di gregge funzioni, è però importante che gran parte della popolazione sviluppi un’immunità specifica contro il virus; la percentuale necessaria varia a seconda del patogeno, ma in molti casi la copertura deve raggiungere circa il 95% della popolazione.
L’immunità si può acquisire in due modi: venendo a diretto contatto con il patogeno (infezione naturale) oppure tramite un vaccino. Nel primo caso, l’incontro con il patogeno scatena la sintomatologia associata a quell’infezione può esporre le persone infettate a gravi complicanze. Il vaccino simula invece l’incontro con il patogeno, stimolando il sistema immunitario delle persone con appositi antigeni che però non causano la malattia: in sostanza, dopo il vaccino la persona diventa immune come se avesse contratto la malattia, ma senza essersi realmente ammalata.

Nell’articolo dell’Aula di Scienze “Il male non colpisce mai due volte – Come funzionano i vaccini” puoi approfondire il principio alla base dell’immunità di gregge.

Il concetto di immunità di gregge è quindi fondamentale per arginare un’epidemia, ma la via dell’infezione naturale comporta rischi troppo alti per la popolazione e difficilmente prevedibili, soprattutto per un patogeno come il coronavirus di cui ignoriamo ancora molte caratteristiche. A questo si aggiunge il fatto che ancora non sappiamo se questa epidemia da coronavirus si estinguerà nel corso di questi mesi o se il virus continuerà a circolare, magari andando incontro a mutazioni che daranno origine a epidemie stagionali come quelle dell’influenza. Se questo fosse il caso, una persona che contrae oggi il coronavirus e guarisce potrebbe comunque essere infettata nuovamente in futuro. La strategia per creare un’immunità di gregge rinnovabile nel tempo e che limiti i rischi per la popolazione rimane dunque quella basata su un vaccino specifico. Al momento nessun vaccino è disponibile per l’attuale epidemia, ma gli sforzi fatti ora sono un investimento sul futuro; sia che questo stesso virus continui a circolare per mesi sia che muti dando origine a nuovi ceppi, i protocolli vaccinali messi a punto e testati ora costituiranno un prezioso salvagente anche per gli anni a venire.

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Commenti [25]

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  1. federico barbarossa

    Un articolo interessante che farò leggere e discuterò con i miei studenti del quarto anno dell’indirizzio biotecnologie sanitarie.
    Grazie

    Rispondi

  2. Luciano Pipino

    Molto interessante. Da condividere e commentare con i miei studenti del secondo biennio e quinto anno dell’indirizzo liceoscientifico con indirizzo motorio e sportivo.
    Grazie

    Rispondi

  3. Rosaria Barbagallo

    Articolo molto interessante e di facile comprensione.

    Rispondi

  4. Rosalia

    Molto utile. Grazie

    Rispondi

  5. Elena

    L’articolo è interessante e completo di informazioni. Tuttavia mi sembra piuttosto riduttivo colpevolizzare le consuetudini dei cinesi (mercato di animali vivi, ecc.) come causa principale e scatenante della contaminazione. Credo che sia più corretto considerare l’insieme delle condizioni che concorrono all’insorgenza di un’epidemia.

    Intendo condividere l’articolo con gli studenti del 4° e 5° anno del tecnico agrario

    Rispondi

  6. Grazia Dolente

    Un articolo interessantissimo e abbastanza ricco di utili informazioni.
    Lo condividerò con i miei alunni del triennio del liceo scientifico e classico.
    Grazie

    Rispondi

  7. Nello

    Grazie…molto interessante ed esaustivo.

    Rispondi

  8. Paola Danesi

    …molto molto interessante e di facile lettura.
    Appena riapriranno le scuole lo voglio condividere con tutte le mie tre classi della scuola secondaria di I grado.
    Grazie

    Rispondi

  9. Paola D.

    …molto molto interessante e di facile lettura. Lo posso condividere tranquillamente con le mie tre classi della scuola secondaria di I grado.
    Grazie

    Rispondi

  10. Vincenzo Patti

    Ottima la leggibilità dell’articolo e molto interessante il contenuto.

    Rispondi

  11. Margherita

    Molto interessante

    Rispondi

  12. Giuseppe De Pascale

    Articolo interessantissimo, molto affascinante e molto chiaro sulla situazione attuale…complimenti all’autore a all’intervistato

    Rispondi

  13. Gigliola

    L’articolo è chiaro e fruibile anche per gli studenti più giovani

    Rispondi

  14. Sabina

    Articolo ben fatto, utile, scientificamente corretto e di facile comprensione.

    Rispondi

  15. Michele Dinoia

    Paradossale, se. Bra quasi un film. È una situazione talmente assurda che è difficile da credere.

    Rispondi

  16. CARMELA FRISENDA

    UTILISSIMI, soprattutto per chi insegna le DISCIPLINE SANITARIE
    GRAZIE

    Rispondi

  17. Elio Catalini

    L’articolo è interessante e ben strutturato, l’ho utilizzato per lezioni in videoconferenza con i miei studenti nelle quinte classi del liceo, dove stiamo trattando le biotecnologie. Concretizza e attualizza la disciplina restituendone l’importanza che merita.
    Grazie

    Rispondi

  18. Fiorella Macera

    Grazie al Prof. Maga per l’efficace punto della situazione con la consueta precisione e chiarezza. Utilizzerò l’articolo nella didattica a distanza con i miei allievi per far capire, riflettere e adottare con più consapevolezza i comportamenti più adeguati ad impedire il diffondersi dell’infezione che ci sono richiesti.

    Rispondi

  19. Luca Spinelli

    Buongiorno. Riscontro problemi nello scaricamento della lezione in formato pdf. Una volta terminato il file è vuoto. Solo io riscontro questo problema? Grazie, un saluto
    Luca Spinelli

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    • Elena Bacchilega

      Buongiorno, il problema è stato risolto; se proverà scaricare il pdf dovrebbe aprirsi correttamente.
      Grazie per la segnalazione, utilissima.

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  20. Patrizia

    Chiaro, condividerò l’articolo con gli alunni

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  21. silvia

    Un articolo valido ai fini della DIDATTICA A DISTANZA poiché completo, di facile comprensione ed occasione di discussione collettiva.ottimo lavoro

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  22. Nelida Bonaccorsi

    Sono un’insegnante di scienze e continuo a seguire con interesse i chiari aggiornamenti del prof. Maga (anche la sua conferenza del 4 marzo) e a divulgarli fra i miei studenti.
    Non trovo risposta a domande che mi assillano: come mai tanti giovani sono colpiti in modo pesante dal virus? Ovvero, da cosa dipende questa elevata letalità nelle fasce inferiori di età, poiché sembra quasi che l’età non sia poi così discriminante …
    La risposta all’infezione va ricercata solo in differenze genetiche fondamentali oppure a risposte più o meno ampie di natura infiammatoria? Il polimorfismo del recettore codificato dal cromosoma X ha qualche attinenza con il fatto che il virus possa infettare in modo maggiore talune cellule, a prescindere dall’età del soggetto?

    Ringrazio il professor Maga per l’attenzione.

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    • Lara Rossi Autore articolo

      Gentile Professoressa,
      grazie mille per il suo commento e le domande, alle quali cerco di rispondere con ordine qui di seguito.

      Elevata letalità: in base a quanto osservato fino a questo momento, possiamo dire che non ci sono fasce d’età immuni all’infezione da coronavirus. Tuttavia, se è vero che anche bambini, adolescenti e giovani adulti possono contrarre l’infezione, i dati divulgati dall’ISS mostrano chiaramente che le complicanze più gravi continuano a riscontrarsi nelle fascia d’età dai 70 anni in su e in presenza di altre malattie. Se prendiamo i dati aggiornati al 30 marzo dell’ISS, il tasso di letalità medio nel nostro Paese è del 10,6%; guardando però alle diverse fasce d’età, possiamo vedere differenze significative: da 0 a 59 anni, il tasso di letalità varia da 0 al 2%, nella fascia d’età 50-59 sale al 7,1% e poi si impenna dai 70 anni in su, variando dal 19,8% fino al 28,3%. A questo link può consultare i dati aggiornati al 30 marzo: https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Infografica_30marzo%20ITA.pdf

      Per quanto riguarda la risposta all’infezione, la risposta infiammatoria può contribuire all’aggravamento dei sintomi. La cosiddetta “tempesta di citochine” è una risposta difensiva che però si ritorce contro l’organismo stesso, causando edema polmonare e insufficienza respiratoria. Per far fronte a questi casi, si stanno sperimentando farmaci con azione immunoregolatoria, il cui obiettivo è quello di smorzare la “tempesta di citochine”.

      Ad aggravare i sintomi contribuiscono, probabilmente, anche differenze genetiche, per esempio quella che lei ricordava relativa al polimorfismo del recettore codificato dal cromosoma X. Questi fattori genetici potrebbero in parte spiegare le differenze osservate tra uomini e donne, ma qui siamo ancora nel campo delle ipotesi: non ci sono ancora studi ancora sufficientemente ampi per dare una risposta a questo quesito.

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  23. Stefania Di Paolo

    sono delle risorse di altissimo livello

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