Come ha avuto origine la pandemia di COVID-19?

SPECIALE CORONAVIRUS

Questa pagina è stata aggiornata il 14/02/2021 con l’aggiunta di questi approfondimenti:

4. Come avviene il ciclo replicativo di SARS-CoV-2?

6. Come si sono formate e quali effetti hanno le nuove varianti di coronavirus?

 

1. Dove si sono registrati i primi casi di COVID-19?

I primi casi di infezione causata dal nuovo coronavirus SARS-CoV-2 (inizialmente chiamato 2019-nCoV) sono stati registrati il 31 dicembre 2019 a Wuhan, la metropoli di 11 milioni di abitanti capoluogo della provincia cinese di Hubei. Al momento della notifica e fino alla fine di gennaio del 2020 non era ancora chiaro come si fosse evoluto il nuovo coronavirus (probabilmente da un serbatoio animale), ma i dati epidemiologici delle autorità sanitarie cinesi confermavano la trasmissione diretta da uomo a uomo. Questo ha spinto il governo cinese ad avviare misure straordinarie di contenimento dell’infezione, ponendo sotto quarantena Wuhan e altre città in cui il focolaio stava prendendo piede.

Grazie a queste misure, fino alla fine di gennaio la maggior parte dei casi è rimasta confinata al territorio cinese. I casi registrati in altri Paesi erano tutti “casi importati“, cioè riguardavano persone che erano transitate per la Cina, dove avevano ragionevolmente contratto l’infezione. L’andamento iniziale dell’epidemia sembrava quindi far scongiurare il rischio di una disseminazione al di fuori della Cina o dei Paesi limitrofi, ma i fatti hanno presto smentito queste previsioni. Il 30 gennaio 2020 l’infezione da SARS-CoV-2 è stata dichiarata dall’OMS un’emergenza di pubblica sicurezza di rilevanza internazionale (indicata con l’acronimo inglese PHEIC).

Il 18 febbraio 2020 è stata registrata a Codogno, in Lombardia, la prima trasmissione secondaria in Italia, ovvero un paziente il cui caso non era riconducibile a un viaggio in Asia e che doveva quindi essere stato infettato sul territorio italiano. A conferma del fatto che il virus circolava ormai liberamente nel nostro Paese, dopo poco è stato scoperto un secondo focalaio anche a Vo’, in Veneto.

 

I primi due focolai epidemici italiani sono comparsi a Codogno, in provincia di Lodi, e a Vo’ Euganeo, in provincia di Padova.

A nove mesi dai primi casi di COVID-19 registrati a Wuhan, sono oltre 33 milioni le persone nel mondo che hanno contratto il virus SARS-CoV-2 e oltre 1 milione le persone che sono morte a causa della pandemia di COVID-19.

Diffusione del virus 2019-nCoV nel mondo: casi registrati il 27 gennaio 2020 (in alto), il 4 marzo 2020 (al centro) e il 29 settembre 2020 (in basso) (Fonte immagine: CSSE).

 

Sul sito della Fondazione GIMBE è disponibile una pagina di monitoraggio continuo dell’epidemia da COVID-19 in Italia, con confronti tra Regioni e con il resto del mondo.

 

Sul sito di Epicentro dell’Istituto Superiore di Sanità sono disponibili i dati della sorveglianza integrata COVID-19 in Italia (sia quelli cumulativi dall’inizio della pandemia sia quelli relativi agli ultimi 30 giorni).

 

2. Come si è originato il coronavirus SARS-CoV-2?

Il virus SARS-CoV-2 appartiene al genere dei Coronavirus, un gruppo di virus a RNA di cui fanno parte anche il virus della SARS e della MERS, rispettivamente responsabili nel recente passato di epidemie in Cina (nel 2003) e in Medio Oriente (nel 2012). I coronavirus sono naturalmente presenti nei pipistrelli, dai quali il virus può passare anche ad altri mammiferi (lo zibetto nel caso della SARS e il dromedario nel caso della MERS). Questo «salto di specie» avviene grazie a una modifica nel patrimonio genetico del virus che lo rende in grado di infettare nuove specie animali, tra cui anche gli esseri umani.

Questo tipo di eventi è particolarmente comune nel caso dei virus a RNA (come i coronavirus), che hanno un tasso di mutazione molto elevato: quando duplica il suo genoma, il virus commette numerosi errori, producendo così genomi altamente variabili. All’interno della popolazione di nuovi virioni, alcuni possono avere caratteristiche molto diverse, che li rendono in grado di infettare cellule di specie diverse rispetto a quella di origine.

Nel caso del virus SARS-CoV-2, uno studio pubblicato a gennaio 2020 da un gruppo di ricercatori cinesi sembrava aver identificato l’origine del virus in un evento naturale di ricombinazione tra un coronavirus dei pipistrelli e un virus del pangolino (evento che può essere favorito quando i due virus vengono a trovarsi contemporaneamente nella stessa specie). Da questo scambio di materiale genetico tra i due ceppi virali sarebbe derivato un nuovo virus in grado di infettare anche le cellule umane. Tuttavia, al momento, rimangono ancora incerti il percorso evolutivo del coronavirus SARS-CoV-2 e la specie animale che ha fatto da “ponte” tra i pipistrelli e l’uomo.

 

3. Quali condizioni possono aver favorito il salto di specie e la diffusione dell’infezione?

Il primo focolaio dell’infezione sembra essere stato il mercato del pesce di Wuhan. Il mercato di animali vivi è un classico moltiplicatore di infezioni per diversi motivi: la presenza di un alto numero di persone, la vicinanza con animali selvatici e le pratiche di macellazione degli animali vivi che richiedono la manipolazione e il contatto diretto con gli animali. Il consumo di carne cruda può contribuire ulteriormente ad aumentare il rischio (la cottura della carne è infatti una misura sufficiente a uccidere gli eventuali virus presenti nell’animale). Questo, tuttavia non è l’unico fattore. Come dimostrano anche altre epidemie virali del recente passato, nel territorio cinese convergono anche altre condizioni che favoriscono l’insorgenza e la diffusione di nuove infezioni. Oltre alla presenza di mercati di animali vivi, su cui si basa l’economia di molti centri, in Cina sono presenti numerosi allevamenti intensivi di animali: tutto questo favorisce la presenza ravvicinata di esseri umani e animali (selvatici e non), a cui si aggiunge anche il fatto che la Cina si trova al centro di molte rotte migratorie di uccelli che possono trasferire e diffondere i virus attraverso il territorio.

Un mercato di polli a Xining, in Cina (Foto: Wikimedia Commons).

 

Inoltre, nel caso del virus SARS-CoV-2, il focolaio epidemico è sorto a Wuhan, una metropoli con milioni di abitanti, il cui aeroporto ha collegamenti giornalieri con l’estero: questa condizione potrebbe aver favorito la propagazione locale dell’infezione e, al contempo, fornito al virus un corridoio di diffusione anche in altri Paesi. Tuttavia, anche se il sovraffollamento può contribuire alla rapida diffusione dell’infezione, è importante sottolineare che non è l’unico fattore responsabile. Per evitare che in futuro simili casi diventino sempre più frequenti, è importante agire sul fronte della prevenzione e adottare misure che agiscano anche sulle tradizioni culturali e sociali che favoriscono l’insorgenza di nuove infezioni.

 

4. Come avviene il ciclo replicativo di SARS-CoV-2?

Il virus SARS-CoV-2 ha un genoma a RNA a singolo filamento racchiuso in un pericapside (o envelope) da cui sporgono le glicoproteine Spike (o glicoproteine S), grazie alle quali il virus riconosce e lega i recettori ACE2 esposti sulla superficie della cellula ospite. I recettori ACE2 sono espressi da molte cellule del nostro organismo, in particolare quelle dell’epitelio respiratorio e intestinale. Il virus può penetrare nella cellula per fusione diretta con la membrana plasmatica oppure per endocitosi mediata da recettore; in entrambi i casi, il risultato è l’ingresso del genoma virale all’interno del citoplasma della cellula ospite.

L’RNA virale si dissocia dalle proteine del nucleocapside e viene subito tradotto in proteine dai ribosomi cellulari: si formano così due poliproteine (chiamate pp1a e pp1ab) che vengono poi convertite in proteine più piccole mediante tagli proteolitici. Queste proteine includono anche una RNA polimerasi RNA dipendente, importante per replicare il genoma virale iniziale (chiamato anche RNA a polarità positiva o RNA senso), cioè per generare un RNA complementare (RNA a polarità negativa o antisenso). L’RNA a polarità negativa svolge due funzioni in parallelo, in quanto funge da stampo sia per generare molte copie del genoma virale originario sia per produrre i cosiddetti RNA subgenomici. Questi ultimi sono RNA di lunghezza diversa (chiamati subgenomici perché più corti dell’RNA genomico) che vengono tradotti nelle proteine strutturali che formeranno il nucleocapside e il pericapside dei nuovi virioni.

Il seguente video mostra come avviene la replicazione del genoma virale. Il video completo è disponibile su Collezioni.

Le proteine del nucleocapside vengono tradotte dai ribosomi liberi nel citoplasma mentre le proteine del pericapside, che dovranno essere inserite nel rivestimento esterno del virus, vengono tradotte a livello del reticolo endoplasmatico ruvido. Si forma così una vescicola che contiene, nella membrana di rivestimento, le proteine del pericapside virale; la vescicola migra e si fonde con il compartimento dell’ERGIC (un compartimento intermedio tra il reticolo endoplasmatico e l’apparato di Golgi). Contemporaneamente, convergono verso l’ERGIC e si fondono con esso anche le nuove copie del genoma virale, già rivestite dalle proteine del nucleocapside. Nelle ultime fasi del ciclo replicativo di SARS-CoV-2, i nuovi virioni migrano verso la membrana plasmatica e fuoriescono con un meccanismo di «gemmazione». I nuovi virioni possono così iniziare un nuovo ciclo replicativo.

 

5. Quali informazioni sono emerse dall’analisi del genoma del virus SARS-CoV-2?

Lo studio della sequenza del genoma di un nuovo virus è uno strumento indispensabile per capire alcune delle sue caratteristiche biologiche, per esempio come riesce a infettare le cellule umane; inoltre, il genoma rappresenta anche una sorta di archivio dei passaggi evolutivi che hanno portato all’origine del virus. In questo senso, studiare il genoma del nuovo coronavirus ci permette di ottenere informazioni importanti per sviluppare nuovi farmaci e vaccini e per evitare, quando possibile, che le circostanze che ne hanno favorito la formazione si ripresentino in futuro.

Le prime analisi condotte sul genoma del virus SARS-CoV-2 risalgono all’inizio di febbraio, quando la rivista Nature ha pubblicato due studi relativi all’isolamento del virus responsabile della COVID-19 e alla analisi filogenetica del suo genoma. Da questi studi è emersa una chiara somiglianza con il virus responsabile della SARS (con cui il nuovo coronavirus condivide il 79,6% del genoma) e una somiglianza ancora maggiore (96%) con un coronavirus rinvenuto nei pipistrelli.

Queste prime analisi lasciavano tuttavia ancora molti punti da chiarire, soprattutto per quanto riguarda le origini del nuovo virus e le caratteristiche che possono aver condotto al salto di specie. Uno studio pubblicato il 17 marzo dalla rivista Nature Medicine riporta i risultati delle analisi bioinformatiche condotte sui genomi pubblicamente disponibili di diversi coronavirus, compreso il nuovo virus responsabile della COVID-19. Il confronto tra genomi ha messo in luce due aspetti importanti: primo, gli adattamenti che hanno modificato il recettore virale (spike protein) e che hanno permesso al virus di diventare infettivo per le cellule umane; secondo, le caratteristiche generali del suo genoma, grazie alle quali è possibile formulare alcune ipotesi sulla sua origine.

Per quanto riguarda l’analisi della sequenza del recettore virale, il confronto tra genomi di diversi coronavirus ha innanzitutto messo in luce alcuni adattamenti del nuovo coronavirus a livello del recettore virale (spike protein) responsabile dell’ingresso nelle cellule umane. Uno di questi adattamenti, in particolare, conferisce al nuovo coronavirus la capacità di legarsi al recettore umano ACE2, lo stesso utilizzato dal virus responsabile della SARS. È interessante notare che precedenti analisi bioinformatiche avevano previsto che la capacità di SARS-CoV-2 di legarsi ad ACE2 fosse inferiore rispetto a quella del virus della SARS. In realtà, le nuove analisi evidenziano una capacità di legame molto superiore rispetto a quanto le analisi informatiche facessero prevedere. Questo risultato ha colto di sorpresa i ricercatori e, indirettamente, conferma che sia stato un imprevedibile evento di selezione naturale – e non una manipolazione genetica intenzionale condotta in laboratorio – a modellare un sito di legame che era precedentemente sconosciuto. Il recettore di SARS-CoV-2 sembra quindi aver sviluppato un adattamento specifico verso il recettore ACE2 intraprendendo quella che, dal punto di vista bioinformatico, era la soluzione meno probabile e meno prevedibile. In questo caso, la natura è riuscita a superare anche la capacità di previsione degli strumenti bioinformatici. La possibilità che il nuovo coronavirus sia il frutto di una manipolazione intenzionale è stata smentita anche da un altro studio pubblicato a febbraio, grazie al quale è stata confutata l’ipotesi che il genoma del nuovo coronavirus contenesse sequenze derivate dal virus HIV-1.

Per quanto riguarda l’analisi del genoma virale nel suo complesso, lo studio di Nature Medicine ha confermato che la struttura generale del genoma del nuovo coronavirus è molto simile a quello di un coronavirus che infetta i pipistrelli. Questo dato suggerisce che il virus dei pipistrelli, e non quello della SRAS, potrebbe essere il più probabile “progenitore” da cui si è evoluto il virus SARS-Cov-2. Tuttavia, lo studio mette in luce anche un altro punto fondamentale: la regione genomica che, nel virus SARS-CoV-2, codifica per il recettore virale (cioè la proteina che lega ACE2) assomiglia di più alla sequenza presente in un altro coronavirus trovato nei pangolini. Questa scoperta, se confermata, avvallerebbe l’ipotesi che il nuovo coronavirus sia il prodotto di un evento di ricombinazione tra due coronavirus diversi che, in circostanze ancora da chiarire, si sono venuti a trovare contemporaneamente nello stesso ospite e si sono “scambiati” reciprocamente parti del genoma. Da questo scambio, sarebbe nato un nuovo virus con caratteristiche mai viste prima: SARS-CoV-2.

I dettagli da chiarire rimangono ancora molti: per esempio, non sappiamo ancora in quale animale sia avvenuto questo evento di ricombinazione (il pipistrello? il pangolino? un altro animale che ancora non è stato preso in considerazione?) e non sappiamo quando il virus ha acquisito la capacità di causare i sintomi tipici della COVID-19 e di trasmettersi tra esseri umani in modo diretto, cioè senza che fosse più necessario il serbatoio animale a fare da tramite.

 

6. Come si sono formate e quali effetti hanno le nuove varianti di coronavirus?

Nel corso degli ultimi mesi, sono state identificate diverse mutazioni nel genoma di SARS-CoV-2: si tratta di un fenomeno atteso poiché il coronavirus, come altri virus a RNA, ha la tendenza ad accumulare alcune mutazioni. Nonostante SARS-CoV-2 possieda un sistema intrinseco di correzione (proofreading), più il virus si replica, più aumenta la possibilità che compaiano queste mutazioni per delezione e per sostituzione. L’enorme diffusione che il virus ha raggiunto nel corso di pochi mesi (circa 107 milioni i casi registrati fino a febbraio 2021 nel mondo) non può che aver favorito questo processo.

In alcuni casi il genoma del virus ha accumulato numerose variazioni, tanto da identificare vere e proprie varianti, cioè virus con caratteristiche biologiche diverse rispetto al virus originario (il virus wilde type identificato per la prima volta a Wuhan). Ad oggi si riconoscono sette “cladi”, cioè gruppi geneticamente distinti di SARS-CoV-2, ciascuno a sua volta formata da centinaia di varianti. La maggior parte di queste variazioni, per lo meno quelle fino a ora identificate, non sembrano influenzare le caratteristiche del virus. Fanno eccezione tre varianti recentemente identificate, rispettivamente, in Gran Bretagna, Sudafrica e Brasile.
In particolare, queste varianti sembrano essere tutte più contagiose, cioè più facilmente trasmissibili da una persona all’altra. La gravità dei sintomi rimane invece immutata rispetto al virus originario; bisogna però precisare che la comparsa di un virus più contagioso può di per sé causare un aumento della letalità provocando una rapida impennata dei casi positivi in tutta la popolazione.

Il sito Nextstrain monitora le cladi di SARS-CoV-2 nel mondo.

La variante più nota e la prima ad attirare l’attenzione dei virologi è stata identificata in Gran Bretagna nell’autunno del 2020: si tratta della variante B.1.1.7 e presenta diverse mutazioni, di cui otto concentrate nella sequenza nucleotidica che codifica per la proteina Spike: la mutazione N501Y, in particolare, si trova proprio nella regione amminoacidica responsabile del legame con ACE2 e la sua presenza preoccupa perché potrebbe permettere al virus di penetrare nelle cellule anche in presenza di anticorpi sviluppati nel corso di una precedente infezione con il ceppo originario. Un’altra mutazione, la delezione degli amminoacidi 69-70, potrebbe invece aver modificato la struttura della proteina Spike per adattarla meglio al legame con ACE2. L’effetto a livello molecolare di queste mutazioni (cioè come modificano la forza e l’efficacia dell’interazione tra Spike e ACE2) deve ancora essere dimostrata da studi accurati, ma i dati epidemiologici suggeriscono già che questa variante si trasmetta più facilmente.
La mutazione N501Y è presente anche in altre due varianti, identificate rispettivamente in Sudafrica (variante B.1.351) e in Brasile (variante B.1.1.28.1). La variante isolata in Sudafrica, in particolare, è oggetto di grande attenzione perché, oltre a N501Y, contiene anche altre due mutazioni (E484KK417N) nella regione di legame con ACE2. La presenza di queste mutazioni vanifica l’azione dell’anticorpo monoclonale approvato per la terapia bamlanivimab, anche se risulta sensibile al cocktail di anticorpi prodotti da Regeneron, anch’esso approvato in Italia.

Fortunatamente, i vaccini attualmente approvati mantengono la capacità di protezione nei confronti della variante isolata in Gran Bretagna e i vaccini a mRNA risultano efficaci anche contro quella del Sudafrica.

La comparsa di nuove varianti è un fenomeno difficilmente arrestabile, almeno fino a quando il virus continuerà a circolare a questo ritmo in tutto il mondo. Si può però cercare di rallentarlo, continuando ad adottare le misure precauzionali che limitano il passaggio del virus tra persone (indossare la mascherina, lavarsi le mani, mantenere la distanza di sicurezza e arieggiare di frequente i locali chiusi). Altrettanto importante è monitorare continuamente la comparsa di nuove varianti in tutto il mondo, attraverso una costante e capillare analisi genotipica e fenotipica dei campioni positivi. A questo proposito, il Ministero della Salute italiano ha di recente istituito un consorzio incaricato di tracciare la comparsa di nuove varianti e, in parallelo, di valutare l’efficacia della campagna vaccinale in corso.

L’analisi congiunta delle varianti e dell’efficacia dei vaccini non è casuale: uno degli aspetti da tenere sotto controllo è la possibilità che le nuove varianti (già note o che potranno emergere nei prossimi mesi) possano aggirare l’azione protettiva dei vaccini. Al momento non ci sono ragioni per pensare che questo sia un rischio concreto: è vero che tutti i vaccini attualmente in uso utilizzano come antigene virale la proteina Spike – la stessa che il virus, per contro, continua a modificare con nuove mutazioni – ma la vaccinazione induce l’organismo a sviluppare una risposta difensiva complessa, che si sviluppa a diversi livelli e coinvolge diverse diramazioni della risposta immunitaria (linfociti B, linfociti T ecc.). Inoltre, il vaccino induce la produzione di molteplici anticorpi, in grado di riconoscere i diversi epitopi della proteina Spike; se anche uno di questi anticorpi dovesse diventare inefficace a causa di una mutazione sviluppata da una variante del virus, è plausibile pensare che gli altri anticorpi possano intervenire, garantendo comunque un livello di protezione che, seppure inferiore, dovrebbe essere efficace.
Infine, se anche i vaccini attuali dovessero dimostrarsi inefficaci, si potrà svilupparne nuove versioni che vadano di pari passo con l’evoluzione del virus. Una strategia certamente più laboriosa, ma già applicata, per esempio, per il virus influenzale, il cui rapido tasso di mutazione costringe a ripetere la vaccinazione ogni anno.

 

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Immagine box: CSSE

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