Come ha avuto origine la pandemia di COVID-19?

SPECIALE CORONAVIRUS

1. Dove si sono registrati i primi casi di COVID-19?

I primi casi di infezione causata dal nuovo coronavirus SARS-CoV-2 (inizialmente chiamato 2019-nCoV) sono stati registrati il 31 dicembre 2019 a Wuhan, la metropoli di 11 milioni di abitanti capoluogo della provincia cinese di Hubei. Al momento della notifica e fino alla fine di gennaio del 2020 non era ancora chiaro come si fosse evoluto il nuovo coronavirus (probabilmente da un serbatoio animale), ma i dati epidemiologici delle autorità sanitarie cinesi confermavano la trasmissione diretta da uomo a uomo. Questo ha spinto il governo cinese ad avviare misure straordinarie di contenimento dell’infezione, ponendo sotto quarantena Wuhan e altre città in cui il focolaio stava prendendo piede.

Grazie a queste misure, fino alla fine di gennaio la maggior parte dei casi è rimasta confinata al territorio cinese. I casi registrati in altri Paesi erano tutti “casi importati“, cioè riguardavano persone che erano transitate per la Cina, dove avevano ragionevolmente contratto l’infezione. L’andamento iniziale dell’epidemia sembrava quindi far scongiurare il rischio di una disseminazione al di fuori della Cina o dei Paesi limitrofi, ma i fatti hanno presto smentito queste previsioni. Il 30 gennaio 2020 l’infezione da SARS-CoV-2 è stata dichiarata dall’OMS un’emergenza di pubblica sicurezza di rilevanza internazionale (indicata con l’acronimo inglese PHEIC).

Il 18 febbraio 2020 è stata registrata a Codogno, in Lombardia, la prima trasmissione secondaria in Italia, ovvero un paziente il cui caso non era riconducibile a un viaggio in Asia e che doveva quindi essere stato infettato sul territorio italiano. A conferma del fatto che il virus circolava ormai liberamente nel nostro Paese, dopo poco è stato scoperto un secondo focalaio anche a Vo’, in Veneto.

 

I primi due focolai epidemici italiani sono comparsi a Codogno, in provincia di Lodi, e a Vo’ Euganeo, in provincia di Padova.

A nove mesi dai primi casi di COVID-19 registrati a Wuhan, sono oltre 33 milioni le persone nel mondo che hanno contratto il virus SARS-CoV-2 e oltre 1 milione le persone che sono morte a causa della pandemia di COVID-19.

Diffusione del virus 2019-nCoV nel mondo: casi registrati il 27 gennaio 2020 (in alto), il 4 marzo 2020 (al centro) e il 29 settembre 2020 (in basso) (Fonte immagine: CSSE).

 

Sul sito della Fondazione GIMBE è disponibile una pagina di monitoraggio continuo dell’epidemia da COVID-19 in Italia, con confronti tra Regioni e con il resto del mondo.

 

Sul sito di Epicentro dell’Istituto Superiore di Sanità sono disponibili i dati della sorveglianza integrata COVID-19 in Italia (sia quelli cumulativi dall’inizio della pandemia sia quelli relativi agli ultimi 30 giorni).

 

2. Come si è originato il coronavirus SARS-CoV-2?

Il virus SARS-CoV-2 appartiene al genere dei Coronavirus, un gruppo di virus a RNA di cui fanno parte anche il virus della SARS e della MERS, rispettivamente responsabili nel recente passato di epidemie in Cina (nel 2003) e in Medio Oriente (nel 2012). I coronavirus sono naturalmente presenti nei pipistrelli, dai quali il virus può passare anche ad altri mammiferi (lo zibetto nel caso della SARS e il dromedario nel caso della MERS). Questo «salto di specie» avviene grazie a una modifica nel patrimonio genetico del virus che lo rende in grado di infettare nuove specie animali, tra cui anche gli esseri umani.

Questo tipo di eventi è particolarmente comune nel caso dei virus a RNA (come i coronavirus), che hanno un tasso di mutazione molto elevato: quando duplica il suo genoma, il virus commette numerosi errori, producendo così genomi altamente variabili. All’interno della popolazione di nuovi virioni, alcuni possono avere caratteristiche molto diverse, che li rendono in grado di infettare cellule di specie diverse rispetto a quella di origine.

Nel caso del virus SARS-CoV-2, uno studio pubblicato a gennaio 2020 da un gruppo di ricercatori cinesi sembrava aver identificato l’origine del virus in un evento naturale di ricombinazione tra un coronavirus dei pipistrelli e un virus del pangolino (evento che può essere favorito quando i due virus vengono a trovarsi contemporaneamente nella stessa specie). Da questo scambio di materiale genetico tra i due ceppi virali sarebbe derivato un nuovo virus in grado di infettare anche le cellule umane. Tuttavia, al momento, rimangono ancora incerti il percorso evolutivo del coronavirus SARS-CoV-2 e la specie animale che ha fatto da “ponte” tra i pipistrelli e l’uomo.

 

3. Quali condizioni possono aver favorito il salto di specie e la diffusione dell’infezione?

Il primo focolaio dell’infezione sembra essere stato il mercato del pesce di Wuhan. Il mercato di animali vivi è un classico moltiplicatore di infezioni per diversi motivi: la presenza di un alto numero di persone, la vicinanza con animali selvatici e le pratiche di macellazione degli animali vivi che richiedono la manipolazione e il contatto diretto con gli animali. Il consumo di carne cruda può contribuire ulteriormente ad aumentare il rischio (la cottura della carne è infatti una misura sufficiente a uccidere gli eventuali virus presenti nell’animale). Questo, tuttavia non è l’unico fattore. Come dimostrano anche altre epidemie virali del recente passato, nel territorio cinese convergono anche altre condizioni che favoriscono l’insorgenza e la diffusione di nuove infezioni. Oltre alla presenza di mercati di animali vivi, su cui si basa l’economia di molti centri, in Cina sono presenti numerosi allevamenti intensivi di animali: tutto questo favorisce la presenza ravvicinata di esseri umani e animali (selvatici e non), a cui si aggiunge anche il fatto che la Cina si trova al centro di molte rotte migratorie di uccelli che possono trasferire e diffondere i virus attraverso il territorio.

Un mercato di polli a Xining, in Cina (Foto: Wikimedia Commons).

 

Inoltre, nel caso del virus SARS-CoV-2, il focolaio epidemico è sorto a Wuhan, una metropoli con milioni di abitanti, il cui aeroporto ha collegamenti giornalieri con l’estero: questa condizione potrebbe aver favorito la propagazione locale dell’infezione e, al contempo, fornito al virus un corridoio di diffusione anche in altri Paesi. Tuttavia, anche se il sovraffollamento può contribuire alla rapida diffusione dell’infezione, è importante sottolineare che non è l’unico fattore responsabile. Per evitare che in futuro simili casi diventino sempre più frequenti, è importante agire sul fronte della prevenzione e adottare misure che agiscano anche sulle tradizioni culturali e sociali che favoriscono l’insorgenza di nuove infezioni.

 

4. Quali informazioni sono emerse dall’analisi del genoma del virus SARS-CoV-2?

Lo studio della sequenza del genoma di un nuovo virus è uno strumento indispensabile per capire alcune delle sue caratteristiche biologiche, per esempio come riesce a infettare le cellule umane; inoltre, il genoma rappresenta anche una sorta di archivio dei passaggi evolutivi che hanno portato all’origine del virus. In questo senso, studiare il genoma del nuovo coronavirus ci permette di ottenere informazioni importanti per sviluppare nuovi farmaci e vaccini e per evitare, quando possibile, che le circostanze che ne hanno favorito la formazione si ripresentino in futuro.

Le prime analisi condotte sul genoma del virus SARS-CoV-2 risalgono all’inizio di febbraio, quando la rivista Nature ha pubblicato due studi relativi all’isolamento del virus responsabile della COVID-19 e alla analisi filogenetica del suo genoma. Da questi studi è emersa una chiara somiglianza con il virus responsabile della SARS (con cui il nuovo coronavirus condivide il 79,6% del genoma) e una somiglianza ancora maggiore (96%) con un coronavirus rinvenuto nei pipistrelli.

Queste prime analisi lasciavano tuttavia ancora molti punti da chiarire, soprattutto per quanto riguarda le origini del nuovo virus e le caratteristiche che possono aver condotto al salto di specie. Uno studio pubblicato il 17 marzo dalla rivista Nature Medicine riporta i risultati delle analisi bioinformatiche condotte sui genomi pubblicamente disponibili di diversi coronavirus, compreso il nuovo virus responsabile della COVID-19. Il confronto tra genomi ha messo in luce due aspetti importanti: primo, gli adattamenti che hanno modificato il recettore virale (spike protein) e che hanno permesso al virus di diventare infettivo per le cellule umane; secondo, le caratteristiche generali del suo genoma, grazie alle quali è possibile formulare alcune ipotesi sulla sua origine.

Per quanto riguarda l’analisi della sequenza del recettore virale, il confronto tra genomi di diversi coronavirus ha innanzitutto messo in luce alcuni adattamenti del nuovo coronavirus a livello del recettore virale (spike protein) responsabile dell’ingresso nelle cellule umane. Uno di questi adattamenti, in particolare, conferisce al nuovo coronavirus la capacità di legarsi al recettore umano ACE2, lo stesso utilizzato dal virus responsabile della SARS. È interessante notare che precedenti analisi bioinformatiche avevano previsto che la capacità di SARS-CoV-2 di legarsi ad ACE2 fosse inferiore rispetto a quella del virus della SARS. In realtà, le nuove analisi evidenziano una capacità di legame molto superiore rispetto a quanto le analisi informatiche facessero prevedere. Questo risultato ha colto di sorpresa i ricercatori e, indirettamente, conferma che sia stato un imprevedibile evento di selezione naturale – e non una manipolazione genetica intenzionale condotta in laboratorio – a modellare un sito di legame che era precedentemente sconosciuto. Il recettore di SARS-CoV-2 sembra quindi aver sviluppato un adattamento specifico verso il recettore ACE2 intraprendendo quella che, dal punto di vista bioinformatico, era la soluzione meno probabile e meno prevedibile. In questo caso, la natura è riuscita a superare anche la capacità di previsione degli strumenti bioinformatici. La possibilità che il nuovo coronavirus sia il frutto di una manipolazione intenzionale è stata smentita anche da un altro studio pubblicato a febbraio, grazie al quale è stata confutata l’ipotesi che il genoma del nuovo coronavirus contenesse sequenze derivate dal virus HIV-1.

Per quanto riguarda l’analisi del genoma virale nel suo complesso, lo studio di Nature Medicine ha confermato che la struttura generale del genoma del nuovo coronavirus è molto simile a quello di un coronavirus che infetta i pipistrelli. Questo dato suggerisce che il virus dei pipistrelli, e non quello della SRAS, potrebbe essere il più probabile “progenitore” da cui si è evoluto il virus SARS-Cov-2. Tuttavia, lo studio mette in luce anche un altro punto fondamentale: la regione genomica che, nel virus SARS-CoV-2, codifica per il recettore virale (cioè la proteina che lega ACE2) assomiglia di più alla sequenza presente in un altro coronavirus trovato nei pangolini. Questa scoperta, se confermata, avvallerebbe l’ipotesi che il nuovo coronavirus sia il prodotto di un evento di ricombinazione tra due coronavirus diversi che, in circostanze ancora da chiarire, si sono venuti a trovare contemporaneamente nello stesso ospite e si sono “scambiati” reciprocamente parti del genoma. Da questo scambio, sarebbe nato un nuovo virus con caratteristiche mai viste prima: SARS-CoV-2.

I dettagli da chiarire rimangono ancora molti: per esempio, non sappiamo ancora in quale animale sia avvenuto questo evento di ricombinazione (il pipistrello? il pangolino? un altro animale che ancora non è stato preso in considerazione?) e non sappiamo quando il virus ha acquisito la capacità di causare i sintomi tipici della COVID-19 e di trasmettersi tra esseri umani in modo diretto, cioè senza che fosse più necessario il serbatoio animale a fare da tramite.

 

5. Il virus SARS-CoV-2 sta mutando?

I genomi di SARS-CoV-2 isolati e sequenziati in diverse parti del mondo sono ormai migliaia. Gli studi di sequenziamento aiutano a monitorare la diffusione del virus e a capire se sta evolvendo o accumulando mutazioni che lo rendono più virulento. Sul sito Nextstrain si può visualizzare l’albero filogenetico che mostra le relazioni evolutive dei campioni di virus isolati fino a questo momento della pandemia. A partire da questi dati filogenetici, è possibile ricostruire la mappa dei percorsi che il virus ha seguito, dal novembre/dicembre 2019 ad oggi, per diffondersi da Wuhan, in Cina, al resto del mondo.

 

Mappa di diffusione del virus SARS-CoV-2 ad aprile 2020; le tre tonalità di colore (rosso, verde e viola) indicano i tre sottotipi principali identificati ad aprile 2020 (Fonte immagine: Nextstrain).

 

Le relazioni genetiche emerse finora indicano, in modo abbastanza chiaro, tre sottotipi principali, che tuttavia non mostrano differenze significative dal punto di vista della virulenza e quindi della pericolosità per chi ne viene infettato. La presenza di tre ceppi principali è dedotta dalla comparsa di mutazioni progressive accumulate dal virus in questi mesi. Questo dato non deve però allarmare: i virus a RNA come SARS-CoV-2 sono particolarmente propensi ad accumulare mutazioni ma questo non significa che ciascuna di esse comporti un aumento della virulenza. Nel corso di un’epidemia il virus tende progressivamente ad adattarsi all’ospite e raramente questo porta a un aumento della sua pericolosità. Anzi, spesso si osserva una diminuzione della virulenza: da un punto di vista evolutivo, un ospite che si mantenga sufficientemente sano da produrre in modo efficace particelle virali gioca a favore della diffusione del virus.

Il termine mutazione ha spesso un’accezione negativa perché viene associato alla comparsa di malattie genetiche negli esseri umani, ma una mutazione non è altro che una variazione genetica, un cambio della sequenza di basi del genoma che, nella maggior parte dei casi, non ha ricadute evidenti (basti pensare ai numerosi polimorfismi noti negli esseri umani). Il genoma di SARS-CoV-2 rimane comunque un sorvegliato speciale; in particolare, sono oggetto di grande attenzione le mutazioni che potrebbero cambiare la capacità infettiva del virus e la sua trasmissibilità. Al momento, i dati disponibili sono provvisori e andranno valutati alla luce dell’evoluzione della pandemia nei prossimi mesi. Altre mutazioni potrebbero invece non incidere sulla virulenza, ma modificare le caratteristiche della proteina spike come antigene: anche questa è una caratteristica da tenere sotto controllo per programmare per tempo l’aggiornamento dei vaccini in fase di sperimentazione.

A questo proposito, tra le mutazioni di SARS-CoV-2 merita un accenno particolare la mutazione D614G, così chiamata per la sostituzione di un amminoacido aspartato (D) con una glicina (G) nella posizione 614. Questa mutazione ha destato da subito l’interesse e la preoccupazione dei ricercatori perché modifica alcune caratteristiche di spike, la proteina che il virus utilizza per prendere contatto con le cellule umane e penetrare al loro interno.
Il virus portatore di questa mutazione è divenuto in breve tempo la variante più comune in Europa e ha preso poi rapidamente piede negli Stati Uniti, in Canada e in Australia. Rimane ancora da stabilire se questa variante abbia preso il sopravvento come conseguenza di un evento di selezione di un ceppo più avvantaggiato o come risultato di un effetto del fondatore; ma è evidente che questa variante si sta rapidamente guadagnando il monopolio nell’ambito della pandemia e le sue caratteristiche devono quindi essere monitorate con grande attenzione.
I dati ottenuti in laboratorio suggeriscono che la mutazione D614G di spike possa, a livello molecolare, agevolare l’ingresso del virus nelle cellule umane; ma al momento non è stato dimostrato che questo si traduca anche in un’aumentata infettività e trasmissibilità del virus tra gli esseri umani. Se quindi la mutazione D614G non desta, per il momento, preoccupazioni dal punto di vista della gestione pubblica della pandemia, è però importante studiarne le caratteristiche molecolari, che potrebbero diventare il tallone d’Achille del virus, verso cui indirizzare la progettazione di anticorpi molecolari e vaccini da usare per la terapia e la prevenzione dell’infezione.

 

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Immagine box: CSSE

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