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Vaccini: come possiamo frenare la pandemia?

1. Quali vaccini anti-coronavirus sono in via di sviluppo? 2. Come funzionano i vaccini anti-COVID approvati in Italia? 3. Che cos’è l’immunità di gregge e come funziona?
 

1. Quali vaccini anti-coronavirus sono in via di sviluppo?

Le piattaforme tecnologiche sperimentate per la produzione di vaccini anti-COVID sono molto diverse e vanno dalle più tradizionali a quelle più innovative. Nella lista, resa disponibile e aggiornata continuamente dall’OMS, compaiono quattro tipologie principali di vaccini basati su:
  • coronavirus inattivati o attenuati, cioè virus la cui attività replicativa e infettiva è stata depotenziata (per esempio mediante specifici trattamenti chimici) ma che ancora preservano la capacità di innescare la risposta immunitaria;
  • vettori virali ingegnerizzati (sia replicanti sia non replicanti), spesso basati su Adenovirus;
  • proteine ricombinanti: questi vaccini trasferiscono solo le proteine del virus o loro frammenti, ma non veicolano alcuna porzione del genoma virale. Alcune di queste tipologie di vaccini coniugano queste proteine o frammenti proteici a nanoparticelle;
  • molecole di mRNA o DNA derivate dal virus che, una volta espresse dall’organismo, scatenano la risposta immunitaria.
In questa fase, l’uso di strategie tanto diverse è importante non solo per aumentare le possibilità di successo ma anche per ottenere versioni alternative del vaccino da usare in gruppi diversi della popolazione (bambini, anziani, persone immunocompromesse o donne in gravidanza). A seconda della formulazione, un vaccino può infatti agire in modi diversi: i vaccini a RNA come quello sviluppato da Moderna offrono il vantaggio della rapidità di sviluppo (questo vaccino è stato messo a punto appena due mesi dopo la pubblicazione della sequenza del virus) ma non sono mai stati usati prima e dovranno essere testati con grande cautela prima di essere usati in modo diffuso.
Fiale del vaccino anti-COVID di Moderna COVID-19 (Wikimedia Commons; U.S. Air Force photo by Airman 1st Class Anna Nolte).
I vaccini basati su vettori virali garantiscono in genere un alto livello di espressione dell’antigene (per esempio, la proteina spike, il recettore usato dal virus per penetrare nelle cellule umane), che induce una forte risposta immunitaria: questo è un vantaggio per offrire una copertura a lungo termine, ma è importante garantire che non ci siano effetti collaterali a danno del paziente. Una delle sfide principali sarà proprio capire come il sistema immunitario interagisce non solo con il virus ma anche con il vaccino. Infine, esistono già diversi vaccini ricombinanti autorizzati per altre malattie (basti pensare al vaccino anti-epatite B): l’esperienza maturata negli anni con queste formulazioni rappresenta una garanzia che può accelerare alcune fasi dello sviluppo del vaccino anti-COVID-19.
Per rimanere aggiornati sulla sperimentazione dei vaccini anti-SARS-CoV-2: OMS: documento pdf da scaricare con la lista di tutti i vaccini in fase di sperimentazione New York Times: pagina web interattiva per visualizzare la progressione dei diversi vaccini lungo la strada della sperimentazione
 

2. Quali sono i vaccini anti-COVID approvati in Italia?

In Italia disponiamo al momento di quattro vaccini anti-COVID, che sono stati progettati seguendo due strategie diverse: i vaccini prodotti da Pfizer/BioNTech e Moderna sono vaccini a mRNA e hanno dimostrato nel corso della sperimentazione clinica un’efficacia nel prevenire l’infezione molto alta (pari, rispettivamente, a 95% e 94,1%). Il vaccino messo a punto da AstraZeneca insieme all’Università di Oxford e quello testato da Johnson&Johnson sono invece vaccini ad adenovirus, la cui efficacia di prevenzione è rispettivamente del 81,3% e del 72%. Entrambi i tipi di vaccini, a mRNA e ad adenovirus, mostrano una protezione del 100% verso le forme gravi che richiedono ricovero ospedaliero. Vediamo come funzionano questi due tipi di vaccini.
* Dal Maggio 2021, su indicazione dell’AIFA, il Ministero della Salute ha disposto che il richiamo di questi vaccini sia posticipato a 42 giorni. Questo perché l’immunità dopo la prima dose è già elevata e perdura anche oltre le 3-4 settimane. In questo modo ci sarà la possibilità di somministrare una prima dose ad un numero maggiore di persone.
 

3. Come funzionano i vaccini anti-COVID a mRNA?

I vaccini a mRNA o a “RNA messaggero” si basano su filamenti di RNA sintetico, analoghi all’RNA messaggero delle cellule, che codificano per una porzione della glicoproteina Spike di SARS-CoV-2. Si tratta dei vaccini più innovativi, frutto degli studi di una ricercatrice ungherese, Katalin Karikó, che circa trent’anni fa intuì la possibilità di attivare la risposta immunitaria dell’organismo iniettando l’mRNA che codifica per l’antigene di un patogeno. Fino al 2020 i vaccini a mRNA erano stati studiati solo in laboratorio e in modelli animali; in particolare, Moderna aveva già avviato alcuni studi preliminari contro un altro coronavirus, SARS-CoV-1, responsabile della SARS, ma senza arrivare mai alla fase di sperimentazione negli esseri umani. La pandemia di COVID-19 ha tuttavia reso la ricerca di un vaccino anti-coronavirus una priorità a livello mondiale e ha accelerato la sperimentazione di tutti i vaccini. In questa «competizione» mondiale, i primi ad arrivare all’approvazione per l’uso umano sono stati proprio i due vaccini a mRNA prodotti da Pfizer-BioNTech e Moderna. Questo sembra suggerire un vantaggio intrinseco che questi vaccini potrebbero avere nelle fasi preliminari di progettazione: i filamenti di RNA messaggero sintetico che codificano per un certo antigene possono, in condizioni ottimali, essere messi a punto e assemblati più velocemente. Quest’informazione, se confermata anche dalle applicazioni future, può risultare utile soprattutto se sarà necessario aggiornare questi vaccini per adattarli a nuove varianti di coronavirus. Come funziona il vaccino a mRNA? Innanzitutto ricordiamo che l’RNA messaggero o mRNA è prodotto naturalmente nelle nostre cellule a partire dalla sequenza del DNA ogniqualvolta la cellula debba sintetizzare una proteina. Quello contenuto nel vaccino, quindi, è un analogo sintetico dell’mRNA che il virus utilizza nelle cellule infette per produrre la proteina Spike. Il vantaggio, ovviamente, è che il vaccino non causa nessuna infezione, ma fornisce alle cellule solo la capacità di produrre la proteina Spike.
Un vaccino a mRNA contiene un filamento di RNA sintetico che induce l'espressione dell'antigene virale (nel caso di SARS-CoV-2, l'antigene è la proteina Spike).
Le molecole di mRNA tendono a degradarsi rapidamente; per questo, i filamenti sintetici sono veicolati avvolgendoli in vescicole formate da nanoparticelle lipidiche mantenute a basse temperature (-80 °C per Pfizer/BioNTech e -20 °C per Moderna) fino al momento dell’inoculo. Dopo l'iniezione, queste particelle si fondono con le cellule e rilasciano il loro contenuto di RNA. I ribosomi della cellula riconoscono la sequenza di mRNA come se fosse un normale RNA messaggero cellulare e la traducono nella proteina corrispondente, ovvero la glicoproteina Spike di SARS-CoV-2. L’RNA contenuto nel vaccino viene degradato rapidamente dalla cellula e non lascia quindi tracce permanenti. Questo dovrebbe garantisce anche maggiore sicurezza nei confronti di effetti indesiderati. Inoltre, l’mRNA fornito dal vaccino non è assolutamente in grado di integrarsi nel genoma della cellula ospite. Le glicoproteine Spike sintetizzate dalla cellula possono seguire a questo punto destini diversi: migrano sulla superficie della membrana, vengono ridotte in frammenti anch’essi esposti sulla superficie della cellula oppure, se la cellula muore, vengono captate da particolari cellule immunitarie, chiamate cellule presentanti l’antigene (come le cellule dendritiche). In tutti questi casi, la proteina Spike viene riconosciuta come «estranea» dal sistema immunitario, che attiva una risposta difensiva basata sulla stimolazione di specifici linfociti B (che producono anticorpi) e linfociti T (che uccidono le cellule che esprimono la proteina Spike). Per ottenere un’efficace attivazione del sistema immunitario, entrambi i vaccini a RNA oggi in uso richiedono l’iniezione di due dosi. Trattandosi di vaccini innovativi, la durata della protezione nel lungo periodo è ancora sconosciuta; uno studio preliminare ha dimostrato che il vaccino di Moderna fornisce protezione per almeno tre mesi ma non è da escludere che, con il tempo, il numero di anticorpi e di cellule T killer diminuisca. Tuttavia, il sistema immunitario può fare affidamento anche sulle cellule della memoria, cioè particolari tipi di linfociti B e T che conservano il «ricordo» dell’incontro con la proteina Spike e potrebbero riattivarsi in caso di un incontro con il coronavirus anche anni dopo la vaccinazione.
Per progettare un vaccino efficace è importante comprendere come l'organismo risponde all'infezione naturale da SARS-CoV-2. Il Consiglio nazionale delle ricerche ha avviato il progetto SerGen-Covid-19: si tratta di un grande studio sierologico nazionale che ha, tra i suoi coordinatori, anche Giovanni Maga. Tra gli obiettivi dello studio, che avrà una durata di almeno due anni, c’è quello di caratterizzare gli anticorpi anti-coronavirus e la loro variazione nel tempo, creando in parallelo una sieroteca e una genoteca con i dati di pazienti COVID-19. Nel corso dello studio verrà valutato anche l'effetto della vaccinazione sulla risposta immunitaria.
 

4. Come funzionano i vaccini anti-COVID ad adenovirus?

Se ci discostiamo per un momento dal binomio virus-malattia, possiamo descrivere le particelle di un qualsiasi virus come un sistema biologico specializzato nel trasferire materiale genetico all’interno di una cellula. I vaccini ad adenovirus, come tutti i vaccini basati su vettori virali ricombinanti, sfruttano proprio questa capacità per veicolare nell’organismo una sequenza di DNA che codifica per un antigene.
Come nel caso dei vaccini di Pfizer-BioNTech e Moderna, anche i vaccini di Oxford/AstraZeneca e quello di Johnson & Johnson usano come antigene virale la glicoproteina Spike; in questo caso, la sequenza non è fornita sotto forma di RNA ma è inserita come DNA a doppio filamento direttamente all’interno del genoma di un adenovirus.
Il vaccino Oxford/AstraZeneca è stato costruito a partire da un adenovirus di scimpanzé (ChAdOx1) mentre per il vaccino J&J è stato usato l’adenovirus umano di tipo 26 (Ad26.COV2.S). In entrambi i casi, si tratta di adenovirus a cui sono stati tolti geni essenziali per la replicazione: questo significa che possono infettare le cellule e avviare la produzione della glicoproteina Spike (importante per attivare la risposta immunitaria) ma non possono replicarsi, cioè non possono propagarsi ad altre cellule dell’organismo o trasmettersi ad altre persone.
I vaccini ad adenovirus veicolano nelle cellule il frammento di DNA che codifica per la proteina Spike.
Gli adenovirus sono i vettori virali più studiati come vaccini perché offrono diversi vantaggi: sono sicuri perché, anche nella forma naturale e non modificata, causano malattie lievi e non hanno la tendenza a integrarsi nel genoma cellulare (come fanno invece altri virus, per esempio i retrovirus come l’HIV). Per maggiore sicurezza vengono spesso utilizzati adenovirus animali, come quello delle scimmie usato nel vaccino AstraZeneca, che non causano malattie nell’uomo. Inoltre, gli adenovirus scatenano una robusta risposta immunitaria, un fattore che contribuisce a rendere efficace la vaccinazione. Infine, gli adenovirus hanno un genoma a DNA a doppio filamento piuttosto grande, che facilita l’inserimento di sequenze aggiuntive, come quella che codifica per l’antigene del patogeno verso cui si vuole attivare la risposta immunitaria. Subito dopo l’iniezione nel braccio, gli adenovirus modificati presenti nel vaccino penetrano nelle cellule e liberano il DNA contenuto al loro interno. Raggiunto il nucleo, il DNA viene trascritto dagli enzimi in un RNA messaggero (mRNA), che fuoriesce dal nucleo e viene tradotto dai ribosomi cellulari in glicoproteine Spike che stimolano il sistema immunitario in un modo simile a quello descritto per i vaccini a RNA. Il vaccino di Oxford/AstraZeneca richiede due dosi, date a quattro settimane di distanza. Per un errore involontario, durante la sperimentazione clinica del vaccino, alcuni volontari hanno ricevuto alla prima somministrazione solo metà dose alla prima. I ricercatori hanno riscontrato, non senza una certa sorpresa, che l’efficacia del vaccino era in questo caso del 90% (mentre scendeva a circa il 60% in chi aveva ricevuto entrambe le dosi “piene”). Una possibile spiegazione è che una prima dose più bassa possa mimare meglio un’infezione naturale e per questo sia risultata più efficace nel promuovere una risposta immunitaria più potente. Tuttavia, l’analisi successiva dei dati di tutti e quattro gli studi clinici condotti in UK, Brasile e Sud Africa, ha dimostrato una efficacia del 76% già dopo la prima dose piena e che si manteneva per almeno 90 giorni. La somministrazione della seconda dose piena dopo 12 settimane portava l’efficacia complessiva all’81,3%. Tra tutti i vaccini anti-COVID disponibili oggi in Italia, il vaccino Johnson & Johnson è il primo, e per il momento l’unico, per cui sia stata dimostrata l’efficacia dopo una sola dose. Questo vaccino presenta anche una maggiore flessibilità per quanto riguarda il trasporto e la conservazione a lungo termine: può essere conservato fino a due anni a una temperatura di -20 °C ma resiste fino a tre mesi anche in un frigorifero tradizionale (2-8 °C). Queste due caratteristiche potrebbero, insieme, favorire la distribuzione del vaccino anti-COVID anche nei Paesi in via di sviluppo, in cui è più complesso sia garantire la catena del freddo per la conservazione del farmaco, sia organizzare il richiamo per la seconda dose.

5. Quali reazioni avverse sono emerse dopo la somministrazione dei vaccini anti-COVID?

Come tutti i farmaci, anche i vaccini possono dare reazioni avverse. In Italia queste vengono monitorate dall’AIFA, che pubblica regolarmente un rapporto di farmacovigilanza. L’ultimo rapporto, relativo a oltre 9 milioni di dosi somministrate nel periodo 27/12/2020 – 26/03/2021, riportava segnalazioni di reazioni avverse nello 0.5 % delle dosi somministrate. Tra queste, le reazioni classificate come gravi corrispondevano allo 0.035%. Le reazioni notificate come gravi in base alla classificazione ufficiale sono state: febbre alta, intensa cefalea, dolori articolari diffusi. Sono stati segnalati 100 decessi su 9 milioni di dosi in un arco temporale tra 1 e 28 giorni dopo la vaccinazione (76 dopo vaccino Pfizer, 12 dopo vaccino Moderna e 12 dopo vaccino AstraZeneca). Ricordiamo che in Italia si registrano in media oltre 1000 decessi al giorno per varie cause, per cui la concomitanza temporale con la vaccinazione, soprattutto quando sono coinvolti di milioni di persone, non è di per sé indicazione di una relazione causale. Infatti, le indagini cliniche per tutti i decessi hanno escluso un nesso con il vaccino tranne in un caso, quello di un paziente di 79 anni con gravi patologie e condizioni critiche di salute. La somministrazione del vaccino Oxford/AstraZeneca e più recentemente Johnson&Johnson era stata temporaneamente sospesa in molti Paesi a seguito della segnalazione di rari casi di trombosi. L’analisi da parte delle agenzie regolatorie ha evidenziato come l’assoluta maggioranza di questi eventi non fosse correlabile alla vaccinazione: la loro frequenza era infatti inferiore a quella riscontrabile nella popolazione generale. Sono tuttora sotto osservazione alcuni casi di una rara forma di trombosi cerebrale, il cui rapporto col vaccino non è chiarito, verificatisi in alcuni Paesi in circa 1 caso su 1 milione di vaccinati. Le autorità regolatorie Europee quindi hanno confermato la raccomandazione sull’utilizzo di questi due vaccini in ragione del loro beneficio nel prevenire le conseguenze dell’infezione, che è enormemente superiore ai rischi gravi.  
Le fasi della sperimentazione di un vaccino Normalmente, il processo di sviluppo e di immissione in commercio di un vaccino richiede, come per qualsiasi farmaco, circa dieci anni. Questo lungo periodo di tempo è necessario per svolgere tutte le fasi di sperimentazione pre-clinica (in laboratorio e in modelli animali) e clinica (negli esseri umani) necessarie per dimostrare che il vaccino è sicuro ed efficace. In casi eccezionali, queste tappe possono essere accelerate, come già successo per lo sviluppo del vaccino anti-Ebola durato appena 5 anni. Viste le proporzioni che la pandemia sta assumendo e il numero di persone a rischio in tutto il mondo, anche nel caso del vaccino anti-coronavirus stiamo già vedendo un’accelerazione delle tappe di sviluppo e, se la sperimentazione procederà senza intoppi, forse potremo avere un vaccino disponibile al pubblico nell’arco del 2021. Tempi più brevi potranno essere valutati solo per il cosiddetto uso compassionevole, una procedura che accelera i tempi della sperimentazione per mettere il farmaco a disposizione di categorie particolarmente a rischio, per esempio il personale sanitario.
 

6. Che cos’è l’immunità di gregge e come funziona?

Il concetto alla base dell’immunità di gregge (herd immunity, in inglese) è che, se molte persone si immunizzano, sarà statisticamente meno probabile che il patogeno trovi un ospite da infettare: diminuendo le possibilità che un virus si trasmetta da una persona all’altra, si può mandare in corto circuito il suo ciclo infettivo e arginare così l’infezione a pochi casi saltuari o estinguerla del tutto. Perché l’immunità di gregge funzioni, è però importante che gran parte della popolazione sviluppi un’immunità specifica contro il virus; la percentuale necessaria varia a seconda del patogeno, ma in molti casi la copertura deve raggiungere circa il 95% della popolazione. L’immunità si può acquisire in due modi: venendo a diretto contatto con il patogeno (infezione naturale) oppure tramite un vaccino. Nel primo caso, l’incontro con il patogeno scatena l'infezione e può esporre le persone infettate a gravi complicanze. Il vaccino simula invece l’incontro con il patogeno, stimolando il sistema immunitario delle persone con appositi antigeni che però non causano la malattia: in sostanza, dopo il vaccino la persona diventa immune come se avesse contratto la malattia, ma senza essersi realmente ammalata.
Nell'articolo dell'Aula di Scienze "Il male non colpisce mai due volte – Come funzionano i vaccini" puoi approfondire il principio alla base dell'immunità di gregge.
  Il concetto di immunità di gregge è quindi fondamentale per arginare un’epidemia, ma la via dell’infezione naturale comporta rischi troppo alti per la popolazione e difficilmente prevedibili, soprattutto per un patogeno come il coronavirus di cui ignoriamo ancora molte caratteristiche. A questo proposito si è discusso molto del caso della Svezia, un Paese che dalla sua ha una bassa densità abitativa e una popolazione relativamente giovane. L'obiettivo era quello di raggiungere per l'inizio dell'estate 2020 circa il 40% di immunità nella popolazione evitando lockdown e restrizioni; le stime attuali, che si attestano sul 15% circa di immunità di gregge, non supportano la validità di questo approccio. Ad oggi la Svezia sembra quindi ben lontana dall'aver raggiunto l'immunità di gregge, almeno per quanto riguarda i valori di sieroconversione basati sul numero di anticorpi presenti nel sangue. Studi più approfonditi potranno chiarire se le persone hanno comunque sviluppato un'immunità mediata da linfociti T, ma per il momento sembra che la strategia svedese sia troppo rischiosa e impraticabile. Alla difficoltà e ai rischi di raggiungere l'immunità di gregge con l'infezione naturale si aggiunge il fatto che ancora non sappiamo se questa epidemia da coronavirus si estinguerà nel corso di questi mesi o se il virus continuerà a circolare, magari andando incontro a mutazioni che daranno origine a epidemie stagionali come quelle dell’influenza. Se questo fosse il caso, una persona che contrae oggi il coronavirus e guarisce potrebbe comunque essere infettata nuovamente in futuro. La strategia per creare un’immunità di gregge rinnovabile nel tempo e che limiti i rischi per la popolazione rimane dunque quella basata su un vaccino specifico. Al momento nessun vaccino è disponibile per l’attuale epidemia, ma gli sforzi fatti ora sono un investimento sul futuro; sia che questo stesso virus continui a circolare per mesi sia che muti dando origine a nuovi ceppi, i protocolli vaccinali messi a punto e testati ora costituiranno un prezioso salvagente anche per gli anni a venire.  

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