Comprendere i passaggi che guidano il differenziamento in un organismo è uno degli obiettivi della biologia dello sviluppo. Molti degli indizi e delle certezze che abbiamo sul differenziamento umano spesso derivano da studi sul moscerino della frutta, Drosophila melanogaster. Ed è il caso anche di un nuovo studio appena pubblicato, sulle cellule staminali follicolari.

Perchè un organismo si formi è necessario che ogni cellula segua un preciso percorso differenziativo. Capire quali geni siano coinvolti nell’istruire una cellula sul proprio futuro è una delle grandi sfide della biologia dello sviluppo. In questo ambito, lo studio di Drosophila melanogaster si è rivelato un prezioso aiuto, permettendo ai ricercatori di scoprire nel moscerino della frutta meccanismi che si sono poi rivelati validi anche per organismi più complessi, uomo compreso. Uno studio pubblicato recentemente dalla rivista PNAS mette in luce i meccanismi che, in una fase molto precoce dello sviluppo, decidono delle scelte differenziative delle cellule staminali follicolari, un gruppetto di cellule che, in drosofila, partecipano alla formazione degli oociti.

Vista dorsale di un esemplare di Drosophila melanogaster, uno degli organismi modello per gli studi di genetica (Foto: Wikipedia)

La genesi degli oociti in Drosophila melanogaster
Nella drosofila il processo di oogenesi dura dodici giorni: durante questo periodo, a partire dall’oogonio, vengono generate per divisione cellulare una serie di cellule figlie che rimangono connesse tra di loro grazie a “ponti” citoplasmatici. Ciascun oogonio va incontro a quattro divisioni successive, generando così un totale di sedici cellule figlie unite tra di loro. Di tutte queste cellule, solo una diventerà l’oocita, il solo e unico generato da quell’oogonio. E cosa accade di tutte le altre cellule? Pur iniziando tutte quante la meiosi, le altre cellule non completano il processo e divengono cellule nutrici, dette così perché – grazie alla presenza dei ponti citoplasmatici – riforniscono l’oocita di nutrienti.
L’oocita e le cellule nutrici vengono circondate da uno strato di cellule follicolari, formando così una struttura che gemmerà dal germario e si trasformerà in una nuova camera ovarica. Questo processo si ripete e, man mano che vengono generate camere ovariche in successione, queste rimangono unite tra di loro in corrispondenza dei poli. Le cellule follicolari giocano un ruolo fondamentale nella formazione dell’oocita, supervisionando la distribuzione locale dei cosiddetti morfogeni. Nonostante i progressi fatti negli ultimi decenni nello studio dell’oogenesi di Drosophila, i fenomeni alla base della formazione delle cellule follicolari sono tutt’altro che chiari.

Occhi puntati sulle cellule follicolari
Ma perché incaponirsi tanto a studiare l’oogenesi di drosofila? Perché, in fondo, i processi che avvengono in questo minuscolo insetto ci possono insegnare molto sui fenomeni che guidano il differenziamento o il mantenimento delle cellule staminali anche nell’uomo. Prendiamo il caso delle cellule follicolari: gli stadi precoci di formazione di queste cellule rimangono tuttora avvolti nella nebbia. Partendo da precursori comuni (detti cellule staminali follicolari) man mano che prosegue la formazione di camere ovariche, le cellule follicolari possono seguire due diverse strade differenziative: possono diventare cellule stalk (in verde nella figura) o cellule polari (in rosso). Come una cellula follicolare decida di seguire una strada piuttosto che l’altra è però un mistero. Nello studio pubblicato sulla rivista PNAS, i ricercatori della University of California a Santa Barbara hanno finalmente iniziato a far luce sul fenomeno individuando nel gene Castor uno dei principali responsabili della “scelta” differenziativa delle cellule follicolari.
 

Rappresentazione schematica di un ovariolo di Drosophila melanogaster e, ingrandita, la struttura di un germario, la struttura da cui hanno origine le cellule che costituiranno ciascun ovariolo (Immagine: UCSB)

Il gene Castor
Il gene Castor (la cui abbreviazione è Cas) codifica per quella che i biologi chiamano una zinc finger protein. La famiglia delle zinc finger proteins raggruppa numerosi membri, tutti accumunati dalla presenza di uno o più atomi di zinco, necessari per stabilizzare la struttura tridimensione della proteina e permetterle di interagire con gli acidi nucleici (sia DNA che RNA). Il motivo strutturale delle zinc finger proteins è stato conservato nel corso dell’evoluzione e oggi lo si ritrova in praticamente tutte le specie, a sottolineare il ruolo fondamentale di queste proteine nel regolare le funzioni cellulari.

C’erano una volta Castor, Hedgehog e Eyes Absent...
Lo studio pubblicato su PNAS dimostra che il gene Cas non solo è fondamentale per il mantenimento delle cellule staminali follicolari, ma gioca un ruolo chiave nel guidare il loro destino differenziativo. Il tutto si baserebbe sul delicato equilibrio di interazione che Cas instaura con altri due geni: Hedgehog (Hg) e Eyes absent (Eya). Il bilanciamento reciproco dell’espressione di questi geni sarebbe ciò che, in definitiva, guiderebbe una cellula follicolare verso il proprio destino finale. In particolare, Cas sarebbe necessario per entrambi i destini differenziativi, mentre Eya agirebbe come repressore. A questo punto interverrebbe il gene Hg, il cui ruolo nel regolare la funzione delle cellule staminali è già noto anche in altri organismi. Nelle cellule follicolari Hg si inserisce per risolvere la disputa differenziativa tra Cas e Eya: se infatti Cas ha assoluto bisogno di Hg per essere espresso, Eya fa l’esatto contrario e quando Hg inizia ad essere espresso Eya batte in ritirata spegnendosi. A conferma di ciò, i ricercatori dimostrano che il profilo di espressione dei geni Cas e Eya è complementare nelle cellule stalk e in quelle polari e viene modulato in modo concorde man mano che il programma differenziativo procede in una direzione o nell’altra.

Imparare da drosofila per capire le patologie umane
Il nuovo ruolo di Cas nello sviluppo di drosofila va a chiarire ulteriormente una via di segnalazione che è solo in parte conosciuta e che da sempre suscita interesse negli scienziati per il ruolo chiave che Hg svolge non solo nello sviluppo embrionale, ma anche nel mantenimento delle cellule staminali dell’adulto o nello sviluppo dei tumori. E’ proprio quest’ultima proprietà che, negli ultimi anni, ha contribuito a focalizzare l’interesse dei ricercatori su Hg e c’è già chi pensa all’utilizzo di antagonisti di Hg per frenare la crescita dei tumori. Eppure ci sono importanti ostacoli da superare: la funzione di Hg è disseminata in molti tipi di cellule e bloccarne la funzione potrebbe creare più danni che benefici. Ecco quindi che comprendere come Hg venga inserito in circuiti di segnalazione specifici per un certo tipo di cellula – come nel caso di Cas nelle cellule follicolari – potrebbe in futuro aiutare i ricercatori a sviluppare farmaci in grado di agire sulla via di segnalazione di Hg solo e soltanto in quel tessuto – ad esempio, un tessuto malato o tumorale – risparmiando tutti gli altri.