Dirigere l’evoluzione degli enzimi per rivoluzionare la chimica
Fin dall’inizio gli studi della statunitense Frances Arnold sono stati guidati dall’idea che, per produrre nuovi farmaci e materiali innovativi, la strada era solo una: riscrivere il codice della vita sfruttando gli strumenti usati dalla natura stessa, ovvero gli enzimi. Gli enzimi, tuttavia, sono molecole molto complesse e pensare di rimodellarne la struttura per ottenere una specifica funzione è un’impresa molto complessa. Per superare questo ostacolo, Arnold ha sfruttato il meccanismo che in natura è alla base della comparsa di nuove varianti e della biodiversità, ovvero le mutazioni casuali e la loro selezione. I primi esperimenti furono condotti sulla subtilisina, un enzima che digerisce la caseina del latte. Inducendo la comparsa di mutazioni casuali nella sequenza genica che codifica per l’enzima, Arnold riuscì a ottenere migliaia di varianti, tra le quali selezionò quelle che mostravano nuove proprietà enzimatiche (per esempio, la capacità di svolgere la reazione in un solvente organico anziché acquoso). Alla fine di tre diversi cicli di mutazione e selezione, Arnold ottenne un enzima la cui efficienza in un solvente organico era 256 volte superiore a quella dell’enzima di partenza. La sequenza amminoacidica dell’enzima era una combinazione di 10 mutazioni diverse, nessuna delle quali – da sola – avrebbe potuto funzionare altrettanto bene e, soprattutto, avrebbe potuto essere prevista a tavolino.
I principi alla base dell'evoluzione possono essere usati per guidare la sintesi e la selezione di nuovi enzimi in laboratorio (Immagine: nobelprize.org).
Dopo questo primo rivoluzionario studio, Arnold ha messo a punto sistemi sempre più sofisticati di “directed evolution” da cui sono emersi enzimi in grado di catalizzare reazioni di sintesi per materiali innovativi e farmaci. Per esempio, il gruppo di ricerca di Arnold ha di recente sviluppato un enzima per produrre isobutanolo, una molecola che può essere usata per la produzione di biocarburanti o plastiche ecologiche.
Questo nuovo modo di concepire le reazioni enzimatiche ha aperto la strada alla rivoluzione della chimica verde: selezionando enzimi con proprietà specifiche, è possibile oggi rendere le reazioni più rapide, più efficienti e con un minore impatto sull’ambiente, per esempio riducendo l'uso di reagenti dannosi.
Dal phage display agli anticorpi monoclonali
L'evoluzione di nuovi enzimi e la possibilità di guidare nuove reazioni in laboratorio si innesta su un altro filone di ricerca, da cui sono derivati alcuni dei farmaci più innovativi degli ultimi decenni: gli anticorpi monoclonali. Facciamo un passo indietro: nella prima metà degli anni Ottanta, George Smith ha avuto l’intuizione di usare i batteriofagi (virus che infettano i batteri) per clonare frammenti di DNA. Il batteriofago (o, semplicemente, fago) funziona come un vettore e può essere usato per trasferire un gene e fare esprimere la proteina corrispondente nel rivestimento proteico (capside) del fago.
La produzione di anticorpi monoclonali mediante la tecnica del phage-display (Immagine: nobelprize.org).
Questo metodo, chiamato phage display, ha trasformato un semplice fago in un “ponte” tra un gene sconosciuto e la sua proteina. Altri scienziati, tra cui Gregory Winter, hanno poi sviluppato questa metodica per sintetizzare nuove biomolecole come gli anticorpi monoclonali, oggi usati nella terapia di diverse malattie. Il primo successo è arrivato con l’adalimumab, un anticorpo monoclonale usato per neutralizzare il TNF-alpha, una molecola che stimola l’infiammazione cronica alla base di molte malattie autoimmuni. Nel 2002, l’adalimumab è stato approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide. Nuovi anticorpi monoclonali sono oggi impiegati anche nel trattamento di alcuni tipi di tumori e molti altri sono in fase di studio per combattere malattie autoimmuni o malattie neurodegenerative per le quali ancora non esiste una terapia risolutiva, come la malattia di Alzheimer.
Per approfondire le scoperte premiate con il Nobel per la Chimica 2018, sul sito Nobelprize.org è disponibile un file di approfondimento, scaricabile liberamente da questo link.
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Immagine Banner e Box: Noberprize.org
