A un anno di distanza dall’assegnazione del Nobel a Katalin Karikó e Drew Weissman, premiati per gli studi sui vaccini anti-COVID a base di mRNA, l’Accademia di Svezia torna ad attirare l’attenzione sull’acido nucleico considerato per molto tempo un semplice intermediario del DNA. Stiamo parlando dell’RNA e, in particolare, dei microRNA.
Il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2024 è stato infatti assegnato congiuntamente a Victor Ambros e Gary Ruvkun con la seguente motivazione:
"[...] per la scoperta dei microRNA e del loro ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale”.
All’inizio degli anni Novanta del Novecento, Victor Ambros e Gary Ruvkun sono stati i primi a scoprire l’esistenza di brevi molecole di RNA - chiamate microRNA o, semplicemente, miRNA - e a identificarle come strumenti fondamentali per la regolazione dell’espressione genica.
Se il premio dell’anno scorso – con le sue ricadute dirette nella produzione di vaccini anti-COVID – è stato un Nobel per la Medicina, quello di quest’anno è senza dubbio un premio Nobel per la Fisiologia: lo ha sottolineato lo stesso Comitato per il Nobel, che ha rimarcato quanto la scoperta della funzione dei microRNA sia stato un passaggio fondamentale per comprendere processi complessi come lo sviluppo embrionale o la specializzazione dei tessuti negli organismi pluricellulari.
Un Nobel made in Massachusetts
Questo premio Nobel è frutto della fucina scientifica del Massachusetts, il piccolo stato della costa orientale degli Stati Uniti dove si trovano numerosi istituti di ricerca di prestigio: tra questi, spiccano la Harvard Medical School e il Massachusetts General Hospital di Boston, presso le quali lavora Gary Ruvkun, e la University of Massachusetts Medical School, sede del laboratorio di Victor Ambros.
La vicinanza tra Ambros e Ruvkun non è però solo geografica: alla fine degli anni Ottanta, questi due ricercatori hanno condiviso anche il bancone di laboratorio, quando entrambi erano ricercatori post-doc nel gruppo di Robert Horvitz, a sua volta vincitore di un premio Nobel nel 2002. Dopo quell’esperienza, le loro carriere si sono separate, ma non i loro interessi scientifici, che da sempre sono incentrati sullo studio della regolazione dell’espressione dei geni.
La regolazione dell’espressione genica
Neuroni, globuli rossi, cellule del fegato: questi sono solo alcuni esempi dei numerosi tipi di cellule che formano tessuti e organi del nostro corpo. Si tratta di cellule specializzate, che svolgono compiti molto specifici, come trasmettere il segnale nervoso, trasportare l’ossigeno nel sangue o regolare il metabolismo epatico.
Da che cosa è determinata questa specializzazione delle diverse cellule? Sappiamo che le funzioni cellulari sono determinate in gran parte dall’azione di specifiche proteine, come i recettori di membrana, le proteine strutturali o gli enzimi. Sappiamo anche che le proteine cellulari sono sintetizzate a partire da un filamento di mRNA che, a sua volta, deriva dalla trascrizione dei geni presenti nel genoma. A questo punto, però, qualcosa non torna: se tutte le cellule di un individuo contengono lo stesso DNA e quindi gli stessi geni, che cosa fa sì che in un neurone venga sintetizzato, per esempio, il recettore per uno specifico neurotrasmettitore e non la proteina emoglobina, che è invece presente nei globuli rossi?
Questa domanda è rimasta senza risposta per decenni fino agli anni Sessanta del Novecento, quando si scopre il ruolo dei fattori di trascrizione: si tratta di proteine che si legano a specifiche regioni del DNA e controllano quali geni devono essere trascritti in molecole di mRNA, cioè l’intermediario tra DNA e proteine. Grazie ai fattori di trascrizione, il mistero della specializzazione cellulare sembrava risolto. Ma, nel 1993, Victor Ambros pubblica sulla rivista scientifica Cell un articolo che getta lo scompiglio in questo settore della ricerca e suggerisce l’esistenza di un nuovo meccanismo di regolazione. Mentre studia i geni coinvolti nello sviluppo embrionale del verme nematode C. elegans (un modello molto utilizzato nella ricerca genetica) Ambros scopre che il prodotto del gene lin-4 è in grado di inibire un altro gene, lin-14.
Per approfondire questo meccanismo di regolazione, Ambros decide di clonare lin-4 ed è a questo punto che scopre qualcosa che lascia perplessa tutta la comunità scientifica: lin-4 produce una molecola di RNA estremamente breve, lunga appena 22 nucleotidi, che non porta alla sintesi di alcuna proteina. L’inibizione dell’altro gene, lin-14, non dipende quindi da un fattore di trascrizione sintetizzato da lin-4, ma dall’RNA stesso. Questa è la prima volta che un RNA dimostra di avere un’azione di regolazione dell’espressione di un altro gene.
Nel frattempo, anche Gary Ruvkun si sta dedicando allo studio dello sviluppo di C. elegans e la sua attenzione si concentra sull’altro gene descritto dallo studio di meccanismo, cioè lin-14. Scopre così che, a differenza dei meccanismi di regolazione conosciuti fino a quel momento e mediati da fattori di trascrizione, l’inibizione di lin-14 segue un percorso anomalo: a essere inibita non è la trascrizione del gene – come ci si aspetterebbe se l’inibizione fosse mediata da fattori di trascrizione – ma la traduzione dell’mRNA in proteina. Mettendo insieme i propri risultati, Ambros e Ruvkun scoprono così che il breve mircoRNA sintetizzato da lin-4 si appaia in modo complementare a una sequenza dell’mRNA di lin-14 e blocca la sintesi della proteina lin-14.
Un nuovo meccanismo di regolazione genica
Inizialmente, i risultati di Ambros e Ruvkun sono accolti dalla comunità scientifica per lo più come un meccanismo interessante e curioso, ma nulla di più: una peculiarità di C. elegans, quasi certamente irrilevante per la biologia di altri organismi. In altre parole, la classica “eccezione che conferma la regola”.
Eppure, come spesso accade in biologia, dietro un’eccezione si può celare un meccanismo di maggiore portata ma non ancora compreso del tutto. Questo è stato il caso dei microRNA che, dopo anni di silenzio, tornano a scuotere la comunità scientifica nel 2000, quando il gruppo di ricerca di Ruvkun dimostra di aver scoperto un secondo microRNA che è in grado di controllare l’espressione di un altro gene: si tratta del let-7 e, questa volta, la comunità scientifica non è più così convinta che il meccanismo descritto sia una bizzarria circoscritta alla genetica di C. elegans. Il gene let-7, a differenza di lin-4, è infatti altamente conservato e si trova in moltissimi organismi, inclusi gli esseri umani. E se un gene è altamente conservato, è probabile che svolga una funzione essenziale: quella che doveva essere un’eccezione è diventata una nuova regola.
In seguito sono stati identificati molti altri microRNA e oggi sono noti migliaia di geni umani che codificano per queste molecole regolatorie. Questi studi dimostrano che la regolazione genica mediata da microRNA è un meccanismo di regolazione post-trascrizionale molto diffuso e fondamentale per regolare la specializzazione e il funzionamento dei diversi tipi di cellule presenti nel corpo umano. Si tratta di un meccanismo molto complesso e versatile: un singolo microRNA può regolare geni diversi e l’espressione di uno stesso gene può dipendere dal controllo esercitato da molteplici microRNA. Questo sistema amplifica la complessità e la precisione della regolazione, perché permette di coordinare l’espressione di un gene con quella di altri geni che collaborano alla stessa funzione cellulare.
Applicazioni dei miRNA
Da quando sono stati scoperti, i miRNA sono stati utilizzati in innumerevoli applicazioni per la ricerca biomedica. La loro azione permette infatti di studiare in laboratorio o in modelli animali che cosa accade quando viene inibita l’espressione di un gene in uno specifico momento dello sviluppo oppure in un determinato tessuto. Da questo punto di vista, sono uno strumento insostituibile per gli studi di genetica.
Se guardiamo all'ambito clinico, le applicazioni terapeutiche dei miRNA sono ancora limitate al campo sperimentale. Tuttavia, diversi studi guardano a queste molecole come importanti marcatori utili nella diagnosi di malattie. Per esempio, l’espressione di microRNA risulta alterata in molti tipi di tumori e, futuro, potrebbe diventare possibile associare specifici microRNA al tipo di tumore e alla sua prognosi.
