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Non chiamiamoli più junk DNA: Completato l'atlante dei lncRNA

Pubblicato il primo atlante dei long noncoding RNA: anche se non codificano per proteine, questi RNA hanno un ruolo molto importante per la cellula. E' davvero il momento di smetterla di chiamarlo junk DNA!
All’inizio era semplicemente “junk DNA”, DNA spazzatura che, vai a sapere perché, occupava circa il 98% del genoma umano pur non codificando per alcuna proteina. Poi gli scienziati si sono accorti che questo DNA non era un inerte oggetto d’arredo genetico: come dimostrato dal progetto ENCODE, il DNA non codificante è trascritto e produce migliaia di RNA diversi, tra i quali alcuni sono lunghi più di 200 paia di basi e vengono perciò detti long noncoding RNA (lncRNA). Grazie al contributo del consorzio internazionale RIKEN FANTOM, vede oggi la luce il primo atlante integrale dei lncRNA umani: nessuno può più dubitare dell’importante ruolo funzionale di questi frammenti di acidi nucleici.
La suddivisione in sottogruppi degli oltre 27000 lncRNA analizzati per costruire l'atlante (Immagine: Chung-Chau Hon et al. Nature 2017).  

lncRNA: non codificanti non significa privi di funzione!

Per anni gli scienziati si sono chiesti perché la cellula dovesse investire tante energie nella produzione di RNA non tradotti in proteine. Qual è la loro funzione, ammesso che ce l’abbiano? Ce l’hanno eccome, e diversi studi hanno contribuito negli ultimi anni a svelare il ruolo di alcuni lncRNA cellulari: basti pensare al caso di Xist, il lncRNA che guida l'inattivazione del cromosoma X nelle femmine di mammifero.  Alcuni, ma non tutti. E le migliaia di altri lncRNA di cui non sappiamo nulla? Sono un semplice rumore di fondo nel forsennato lavorio trascrizionale della cellula? Oggi possiamo dire che non è così. L’atlante dei lncRNA umani, pubblicato sulla rivista Nature e liberamente disponibile in un database online, restituisce un’immagine del tutto diversa: intrecciando i dati di analisi genomica, filogenetica ed espressione genica, è stato appurato che, dei 27,919 lncRNA identificati, quasi il 70% ha un ruolo nelle funzioni cellulari. Il 30% che manca all’appello potrebbe essere dovuto a informazioni ancora poco dettagliate e gli scienziati sono sempre più convinti che nessun lncRNA sia sintetizzato “per caso”. Tra le funzioni svolte dai lncRNA vi è il controllo dell’espressione genica: l'interazione con questi frammenti di RNA lunghi almeno 200 nucleotidi sarebbe infatti in grado di modulare il destino di altri mRNA, contribuendo a stabilizzarli o a silenziarli. I lncRNA però sembrano intervenire nel controllo dell'espressione genica anche in altri modi: per esempio, legandosi agli istoni o interagendo con filamenti di DNA complementari.  

Partire da un enhancer: l’origine insospettabile dei lncRNA

Per preparare l’atlante globale dei lncRNA umani è stata impiegata la tecnica CAGE (Cap Analysis of Gene Expression): questo sistema, sviluppato nell’istituto di ricerca giapponese RIKEN, permette di identificare con precisione l’estremità 5’ dell’RNA, ovvero il suo punto di inizio. Rispetto ad altri studi precedenti, è stato così possibile ricostruire il punto esatto da cui i lncRNA umani sono trascritti e - sorpresa! - la maggiorparte di essi non ha origine da un promotore, ma da una sequenza enhancer. Questo aiuterà i ricercatori a capire meglio come venga regolata la produzione di lncRNA nel genoma umano e quali segnali siano in grado di innescarla o reprimerla.
L'atlante dei promoter e degli enhancer del genoma umano ottenuto all'istituto RIKEN (Immagine: Robin Andersson and Albin Sandelin).
Sapere che le migliaia di lncRNA prodotte dalle cellule umane sono funzionali è però solo l’inizio: rimane ora da capire che cosa facciano di preciso. Tra le sequenze analizzate, sono state identificate circa 2000 lncRNA che potrebbero determinare specifici tratti genetici o l’insorgenza di malattie. Alcuni esempi esistono già, come per esempio nel caso del melanoma o del carcinoma del colon. Sapere che un lncRNA, invece che una proteina, è alla base di una specifica malattia potrebbe rivoluzionare la medicina del futuro. I primi esempi non mancano e si chiamano fomivirsen e mipomersen: nonostante il nome poco accattivante, questi due farmaci sono stati di recente approvati dal FDA statunitense e molti altri sono già in fase di sperimentazione.   -- Immagine Box: Chung-Chau Hon et al. Nature 2017 Immagine Banner: Shutterstock
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