L’intestino infiammato vi provoca ansia e depressione? I disturbi sono comuni e spesso associati, ma dipendono l’uno dall’altro? E, in caso, viene prima l’uovo o la gallina? Alcune risposte a queste domande si trovano in una nuova, emozionante “puntata” di una “serie” cominciata anni fa. All’Humanitas di Milano Maria Rescigno e Sara Carloni, esperte di immunologia e microbiologia, hanno collaborato con le neuroscienziate Michela Matteoli e Simona Lodato. Nel cervello una barriera vascolare, che si trova nel plesso coroideo, sembra chiudersi quando dall’intestino risalgono verso la testa molecole e segnali infiammatori, lungo la circolazione sanguigna. Questo almeno è quanto accade in topini di laboratorio in cui è stata riprodotta un’infiammazione cronica dell’intestino che ricorda il morbo di Crohn o la colite ulcerosa. In seguito a questa “stretta” i topini mostrano segni che ricordano la nostra ansia.

Michela Matteoli, Maria Rescigno, Simona Lodato e Sara Carloni nel bel prato del campus di Humanitas (ufficio stampa Humanitas).

Nelle puntate precedenti Rescigno e colleghi ci avevano svelato i segreti di una barriera vascolare che separa l’intestino dal resto del corpo e che diventa porosa in seguito alla malattia infiammatoria stessa (ne avevamo già parlato nell’Aula di scienze). In pratica il processo infiammatorio rende più permeabile tale barriera, permettendo a microbi e molecole pericolose di diffondersi nell’organismo, oltre l’intestino, fino al cervello.

La capacità del plesso coroideo di comportarsi da membrana vascolare, in grado di aprirsi e chiudersi come un cancello, era finora inedita. Per questa barriera salvifica, che sa proteggere così il cervello dall'infiammazione, c’è però un prezzo da pagare: la comunicazione interrotta tra encefalo e organi che può compromettere alcune funzioni cerebrali. I risultati sono stati pubblicati su Science a ottobre 2021.

In questo video dell'Humanitas è illustrato il meccanismo che protegge il cervello dalle infiammazioni intestinali:

Questa vicenda di allarme, pericolo, chiusura e ansia mi ha fatto tornare in mente il lockdown. Presto, presto, c’è un killer che si aggira là fuori! Barrichiamoci in casa per stare al sicuro… Dentro le mura domestiche abbiamo, sì, protetto la nostra incolumità fisica dagli effetti contagiosi e devastanti del virus SARS-CoV-2. Tuttavia, la percezione di isolamento, di non sapere che cosa stesse accadendo là fuori, ha scatenato in molti di noi ansia e paura a carrettate. Alla stessa stregua sembrerebbe comportarsi il cervello quando chiude ermeticamente i propri cancelli per difendersi da pericoli incombenti. Rimanendo isolato, il cervello smette di ricevere almeno alcuni segnali dal “suo” mondo là fuori, ovvero dagli altri tessuti e organi del corpo. Barricato a tutela dell’integrità cerebrale, come in caso di una forte infiammazione intestinale che deborda, il cervello è, sì, protetto, ma interrompe il flusso di segnali che giungono dalla periferia. Segnali che, in caso di pericolo, desidererebbe invece ricevere. Intendiamoci, la reazione di "lockdown" cerebrale può essere più che giustificata. Il rischio non controllato di infezioni e infiammazioni che penetrano oltre le barriere del cervello si paga con malattie terribili e spesso incurabili, come le encefaliti. Contro queste minacce l’evoluzione ha premiato gli sbarramenti più efficaci, arrivati ai nostri giorni per selezione naturale. La riduzione delle comunicazioni sembra essere il prezzo di un compromesso, che in caso di pericolo imminente pende dal lato della sicurezza. L’ansia di non ricevere notizie da fuori potrebbe dunque essere la conseguenza del barricamento dentro una fortezza resa ancora più inviolabile (in condizioni normali il cervello è già ben protetto dalla barriera emato-encefalica). In situazioni non patologiche la barriera vascolare del plesso coroideo (PVB) è una struttura cerebrale che consente l’ingresso di sostanze nutritive e cellule immunitarie nel cervello, e inoltre filtra il liquido cerebrospinale. In questo studio la chiusura della PVB è risultata essere una risposta all’infiammazione intestinale, a sua volta causata da un lipopolisaccaride derivato da batteri. Ansia e depressione sono alcune delle manifestazioni cognitive e psichiatriche che sono da tempo associate a numerose malattie infiammatorie intestinali. Fino al 40% dei pazienti con questi problemi infiammatori sembra presentare disturbi di questo tipo. Le ricercatrici hanno individuato un possibile meccanismo molecolare per spiegare questi fenomeni. Negli esperimenti la risposta infiammatoria ha indotto la chiusura della PVB, dopo l’apertura della barriera vascolare intestinale, mediante la via di segnalazione "wingless" catenina-beta 1 (Wnt/β-catenina). Tale chiusura blocca il passaggio alle molecole più grandi, tossiche e pericolose. Oltre all’ansia potrebbe esserci anche un deficit nella memoria a breve termine. Le ricercatrici lo hanno osservato sempre in topini di laboratorio, questa volta con modifiche genetiche delle cellule endoteliali del plesso coroideo. Ciò sembra suggerire che la chiusura della PVB possa essere associata anche a questo ulteriore deficit mentale. Si possono studiare ansia e smemoratezza in un topolino? «Se l’ansia vi sembra la più moderna delle emozioni umane, sappiate che perfino un gamberone d’acqua dolce può mostrare un comportamento che ha tutta l’aria di essere una paura ansiosa conseguente a uno stress (con i sintomi che si riducono dopo che è stato somministrato un ansiolitico)». Ne scrivevamo qualche anno fa con Giorgio Vallortigara in Piccoli equivoci tra noi animali (Chiavi di lettura Zanichelli, 2015). Fra i circuiti nervosi del topo, e perfino del gamberone, ce ne sono almeno alcuni che provocano reazioni in qualche modo imparentate con quelle che in noi scatenano quell’emozione che chiamiamo ansia. E lo stesso vale per altri circuiti nervosi, come quello della memoria. I risultati di questi esperimenti sono dunque un indizio importante di ciò che può accadere anche dentro di noi, in questo caso in seguito a infiammazioni intestinali. Ciò andrà però ulteriormente indagato e verificato in studi clinici, prima di poter dire che anche negli esseri umani è proprio così. Per il momento, la prossima volta che un medico (tipicamente un maschio) vi dirà... che il vostro mal di pancia psicosomatico è causato dalla vostra ansia (capita a molte femmine sentirsi dire cose del genere), fate una pausa. Dopo un bel respirone raccontategli di questi esperimenti. Ditegli anche che sono stati pensati, ideati e quasi del tutto svolti da scienziate femmine.

Le quattro scienziate al lavoro in laboratorio (ufficio stampa Humanitas).

I risultati ottenuti sono entusiasmanti. Se in futuro saranno confermati anche in noi umani, ciò significherà che ansia e altre manifestazioni del sistema nervoso centrale possono originare dalle malattie intestinali di cui fanno parte. Tali sintomi potrebbero dunque essere la conseguenza di un asse vascolare sregolato tra l’intestino e il cervello, e non essere invece manifestazioni indipendenti o secondarie. (A me tutto ciò fa anche pensare che per risolvere l’ansia da infiammazione intestinale potrebbe servire una cura per riequilibrare le budella, più che un ansiolitico, ma non precorriamo troppo i tempi). Domande per il futuro: questa membrana “cancellosa” che è in grado di proteggere il cervello può avere qualche ruolo nelle malattie neurodegenerative? O nello sviluppo di metastasi cerebrali che migrano da altri organi? Aspettiamo con ansia le prossime puntate di questa serie così appassionante... Grazie ragazze, ci avete viziato, fateci sognare ancora.

Per approfondire, Sara Carloni et al., Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation, Science (22/10/2021) e altri articoli sulla "serie" (uno e due), già pubblicati nell’aula di scienze. In apertura (Wikipedia, Collezioni iconografiche) incisione di B. Picart, 1713, da C. Le Brun, un'immagine che illustra le espressioni facciali associate a emozioni di paura e tristezza.