Staminali emopoietiche: in viaggio con l’aspirina

Ricercatori dell’Università dell’Indiana (USA) hanno scoperto che i farmaci FANS, come l’aspirina, mobilizzano le cellule staminali dal midollo, facendolo uscire dalla loro "casa" e facilitandone così la raccolta e l’utilizzo nei trapianti.

Le cellule staminali del sangue sono cellule piuttosto casalinghe. A loro piace rimanere nel midollo osseo, in una nicchia protetta che permette loro di svolgere quella funzione chiave che è la produzione di tutte le cellule che circolano nel sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Eppure le cellule staminali hanno anche un’anima “nomade”, che le spinge a volte a mettersi in viaggio e andarsene in giro per il circolo periferico. Questo avviene quando alcuni dei segnali del midollo osseo – che normalmente svolgono la funzione di trattenere le staminali in loco – vengono cancellati. Tra le molecole in grado di attenuare il richiamo del midollo osseo i ricercatori hanno scoperto esserci anche alcuni farmaci come l’aspirina. In uno studio pubblicato sulla rivista Nature, ricercatori dell’Università dell’Indiana hanno scoperto che farmaci anti-infiammatori non steroidei (come, appunto, l’aspirina) mobilizzano le cellule staminali dal midollo, facilitandone così la raccolta e l’utilizzo nei trapianti.

Il midollo per le staminali: casa, dolce casa…
In seguito alla somministrazione di meloxicam, un farmaco appartenente alla classe degli anti-infiammatori non steroidei (i cosiddetti FANS), i ricercatori hanno riscontrato un aumento del numero di cellule staminali emopoietiche circolanti nel sangue periferico, un fenomeno che in termini tecnici viene chiamato mobilizzazione.
Ma come può un farmaco simile all’aspirina avere effetti addirittura sulle cellule staminali del midollo osseo? Per capirlo è necessario descrivere meglio il luogo in cui le cellule staminali normalmente vivono. All’interno del tessuto midollare, non sono presenti solo cellule staminali e precursori del sangue, ma anche cellule stromali mesenchimali, fibroblasti, adipociti ed osteoblasti: tutte queste cellule contribuiscono a creare l’habitat ottimale per il mantenimento delle cellule staminali, quello che viene spesso indicato come microambiente midollare o nicchia staminale.

I perfetti "maggiordomi" del midollo osseo: gli osteoblasti
Tra le cellule che più sembrano essere importanti nel far sentire le staminali “a casa”, vi sono proprio gli osteoblasti, i precursori delle cellule che costituiscono l’osso. All’interno del midollo osseo, gli osteoblasti instaurano un fittissimo dialogo molecolare con le cellule staminali, il cui esito è quello di trattenere le staminali emopoietiche lì dove le loro capacità di cellule pluripotenti sono preservate al massimo. Come dimostrato in passato da molti studi, esistono farmaci in grado di interferire con la conversazione che gli osteoblasti instaurano con le staminali: non sentendo più il “richiamo” a rimanere nel midollo, le cellule staminali iniziano ad allontanarsi dall’ambiente midollare e si mettono, letteralmente, in viaggio. Un viaggio che le porterà ad abbandonare il midollo osseo, a penetrare nel circolo sanguigno e ad andare in giro per tutto il corpo. Questo processo di mobilizzazione è un fenomeno ricercato nei casi di trapianto di cellule staminali emopoietiche: anziché prelevare queste cellule direttamente dalle cavità ossee, con l'ausilio di farmaci specifici, le staminali possono infatti essere mobilizzate nel circolo periferico, lì dove è molto più semplice raccoglierle ed utilizzarle per un trapianto in persone affette da tumori ematologici.

Dal midollo osseo al sangue periferico: rappresentazione schematica del processo di mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche e di alcune delle molecole coinvolte nel fenomeno (come l'SDF-1 e l'Osteopontina) (Crediti immagine: Lara Rossi)

Staminali: in viaggio con l’aspirina
Tra le molecole più importanti nel dialogo tra ostoblasti-cellule staminali vi è l’osteopontina, una proteina che permette di ancorare queste ultime al midollo osseo. Come dimostrato già in passato da altri studi, la produzione di osteopontina dipende strettamente da un’altra molecola, la protaglandina E2 (o PGE2). Prima ancora di essere conosciuta per le sue funzioni nel midollo osseo, la PGE2 era soprattutto nota per il suo ruolo chiave nell’attivazione delle risposte infiammatorie, nell’induzione della febbre e nella risposta a stimoli di danno tissutale e dolore.
Per indurre la mobilizzazione delle cellule staminali, i ricercatori hanno preso di mira proprio la PGE2: somministrando un farmaco del gruppo dei FANS (come appunto il meloxican) è stato possibile inibire la PGE2. Questo processo ha indotto, a cascata, un altro fenomeno: la diminuita produzione di ostopontina negli ostoblasti del midollo osseo: privati di uno dei segnali di richiamo più potenti, gli ostoblasti non sono più stati in grado di trattenere nel midollo le cellule staminali, le quali hanno prontamente fatto le valige e si sono messe in viaggio nel sangue periferico. L’effetto descritto dai ricercatori è stato riscontrato in diverse specie, tra cui il topo, il babbuino e l’uomo.

In questa animazione (in inglese) sono riassunte le principali fasi del processo di mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche dal midollo osseo:

 

Mobilizzazione delle staminali e trapianto: due facce della stessa medaglia
Attualmente, tra i farmaci più utilizzati per indurre la mobilizzazione di cellule staminali emopoietiche vi è il filgrastim: questo farmaco – un analogo della citochina emopoietica G-CSF – permette di raccogliere dal sangue periferico le cellule staminali necessarie per il trapianto (o l’auto-trapianto) di midollo. In alcuni pazienti, però, l’efficacia della mobilizzazione è piuttosto scarsa, rendendo tutta la procedura di raccolta di cellule staminali e la speranza di un trapianto effcicace più labile. Per questi pazienti, la possibilità di combinare in futuro il trattamento di filgrastim con farmaci anti-infiammatori non steroidei (come l’aspirina, l’ibuprofene e il meloxicam) potrebbe aumentare l’efficienza di mobilizzazione.
La ricaduta di questo studio va ben oltre il processo di mobilizzazione: come sottolineato da Charles Craddock, direttore del centro per il trapianto di midollo osseo del Queen Elizabeth Hospital di Birmingham (nel Regno Unito) questi risultati promettono di migliorare di molto anche un altro aspetto del trapianto: l’attecchimento. «Se iniziamo a capire che cosa spinge le cellule ad uscire dal midollo, allora possiamo iniziare a capire anche che cosa le spinge a ritornare» sostiene Charles Craddock. Il trapianto deve quindi essere visto come una medaglia dalla doppia faccia: da un lato si desidera che le cellule staminali si allontanino da midollo, per poterle raccogliere più agevolmente e in modo meno traumatico per i pazienti. Dall’altro, queste cellule, una volta reinfuse nel paziente, devono ritrovare facilmente la strada verso casa, verso il midollo, e attecchire bene, per poter produrre nuove cellule del sangue. Quello che i ricercatori stanno inziando ora a capire è che le molecole che, una volta distrutte, favoriscono la fuoriuscita delle staminali, sono le stesse che, se potenziate, ne permettono il ritorno e l’attecchimento: quando si dice prendere due piccioni con una fava…

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