La ricerca sul cancro è un apripista di tecnologie e innovazione in medicina. Appena terminata la prima lettura completa del genoma umano, nel 2001, la ricerca oncologica si è buttata nella genomica, provando a individuare ogni variazione esistente fra il genoma tumorale e quello delle cellule sane, in più di 100 tipi di cancro e in centinaia di migliaia di pazienti, utilizzando le tecniche di sequenziamento dell’intero genoma.

 

Che cosa abbiamo imparato? Abbiamo capito che ogni tipo di tumore contiene centinaia o anche migliaia di mutazioni, la maggioranza delle quali è presente soltanto in una piccola percentuale di ogni tipo di cancro. In altre parole il cancro è una malattia geneticamente eterogenea, e non solo da tumore a tumore e da paziente a paziente, ma anche fra le cellule del tumore stesso, e fra il tumore in fase precoce e la malattia avanzata. La gigantesca eterogeneità del cancro rappresenta il maggiore limite all’efficacia dei trattamenti uguali per tutti i pazienti, perché è verosimile che in quasi ogni tumore ci sia almeno una cellula capace di sfuggire alle terapie.

 

Ma ci sono anche buone notizie. Forse per la prima volta nella storia della ricerca sul cancro c’è la possibilità di analizzare tutti i geni di un tumore, al costo di qualche migliaio di euro (almeno tre zeri in meno rispetto a qualche anno fa); quindi è possibile verificare se i farmaci, teoricamente efficaci contro l’arcipelago di mutazioni riscontrate con l’analisi genetica, funzionano davvero su un campione del tumore, messo a crescere in laboratorio; e se anche questa verifica dà risultati incoraggianti, si può formulare una terapia precisa, progettata in base alle caratteristiche genetiche del tumore; e dopo le cure si può verificare che il DNA o altre molecole di origine tumorali non si ripresentino nel sangue.

 

Questa non è fantascienza. Di farmaci progettati per le diverse caratteristiche genetiche dei tumori ne esistono ormai parecchi e la procedura descritta sopra è una realtà almeno per i pazienti coinvolti nelle numerose sperimentazioni cliniche in corso nel mondo.

 

Anche la ricerca sulle malattie mentali aspira a creare una psichiatria di precisione, ma è possibile? Cominciamo dalle buone notizie.Nel più ampio studio mai eseguito finora, sulle radici genetiche delle malattie mentali, un gruppo di ricercatori del Massachusetts General Hospital, guidati da Jordan Smoller, ha letto il genoma di ben 33.000 pazienti, colpiti da 5 fra le sindromi mentali più gravi, alla ricerca di fattori di rischio comuni. Dallo studio sono emersi alcuni gruppi di geni che sono più frequentemente associati a tutte e cinque le malattie: autismo, il disturbo bipolare, la depressione maggiore e la schizofrenia. Lo studio è stato pubblicato su Lancet il 23 aprile 2013.

 

È verosimile che anche le malattie mentali siano, un po’ come il cancro, delle costellazioni di varianti genetiche che, a partire da pochi fattori di rischio, si modifichino da paziente a paziente, e nello stesso paziente nel tempo.

 

Il problema è come procedere oltre la prima esplorazione genetica delle malattie mentali. Conoscere infatti l’associazione con qualche gene è suggestivo, ma insufficiente. Occorre verificare qual è l’effetto di quei geni sulle cellule e sul metabolismo del cervello sano, e capire che cosa accade quando gli stessi geni sono mutati.

 

Nella ricerca sul cancro si sono accumulati decenni di esperienza di laboratorio, con linee cellulari e altri modelli in cui è stato possibile riprodurre molti tipi di tumori umani, studiare l’azione dei geni coinvolti e verificare l’efficacia delle terapie. Per le malattie mentali non esiste ancora nulla di simile ed è anche difficile immaginare che un giorno si possa arrivare a riprodurre il funzionamento di un cervello umano in laboratorio.

 

Ma se anche non si arrivasse a una ricerca tanto fine, già conoscere meglio i fattori di rischio più comuni per le malattie mentali più gravi sarebbe un grande passo avanti. Permetterebbe infatti agli psichiatri di fare diagnosi con l’aiuto di criteri oggettivi, come un esame del sangue, che oggi non esistono e proprio per la loro assenza conducono a diagnosi continuamente diverse, sconcertanti o foriere di false speranze.

 

La “bibbia” delle diagnosi in psichiatria è il famigerato manuale DSM, di cui ho già scritto ampiamente in questo post di dicembre 2012, e non ne riparlerei se non fosse accaduto un fatto sorprendente, che la dice lunga sulla modesta validità di questo strumento: la quinta edizione del manuale, che sarà lanciata a giorni dall’American Psychiatric Association, ha appena ricevuto una monumentale bocciatura da parte di Thomas Insel, il direttore del National Institute of Mental Health.

 

Thomas Insel

 

Nel suo blog, Insel ha dichiarato che il DSM, pur essendo stato descritto come una “bibbia” della psichiatria, ne è “al massimo un dizionario”. Un dizionario che è stato capace di affibbiare una serie di etichette e di definizioni. Ma la debolezza di questo dizionario è la “mancanza di validità” scientifica. Se infatti le nostre definizioni per stabilire la diagnosi dell’AIDS, di un linfoma o di una malattia cardiaca sono basate sui risultati di esami di laboratorio, le diagnosi del DSM sono fondate sul “consenso degli specialisti su liste di sintomi: un metodo abbandonato da quasi tutti gli altri settori della medicina perché raramente porta alla migliore opzione terapeutica”.

 

I dati assemblati di diverse risonanze magnetiche mostra le aree in cui la materia grigia si è ridotta
nel corso di 5 anni in 12 ragazzi copiti da schizofrenia infantile (a destra) rispetto a 12 ragazzi sani.
Le aree in rosso e in giallo denotano aree di perdita maggiore (fonte: NIMH).

 

Per Insel “i pazienti che soffrono di malattie mentali meritano di meglio”. Le etichette del DSM hanno a lungo bloccato la ricerca in psichiatria perché la maggior parte dei finanziamenti ha favorito studi basati sui criteri diagnostici in esso contenuti, separati in compartimenti stagni, ma non corrispondenti alla realtà ben più complessa dei pazienti. Non si potevano per esempio studiare insieme due psicosi, anche se gli studi genetici e di imaging ne hanno dimostrato parecchie caratteristiche comuni.

 

Il NIMH d’ora in poi “riorienterà le sue ricerche allontanandosi dalle categorie del DSM”, andando a cercare non solo i sintomi, ma soprattutto i dati nella genetica, nell’imaging, nella fisiologia e negli studi cognitivi, con l’obiettivo di mettere in relazione i risultati degli studi con le risposte alle terapie.

 

 

Questa “scossa sismica” non cambierà a breve come gli psichiatri curano i loro pazienti. Le malattie come sono descritte nello stile del DSM resteranno a lungo ancora all’ordine del giorno, se non altro per il fatto che gran parte delle prove di efficacia dei farmaci è basata sulle diagnosi del manuale. Ma la strada ormai è segnata, “come per una missione su Marte: sappiamo che il viaggio è fattibile, anche se sarà lungo” ha scritto Vaughan Bell sul suo blog MindHacks.

 

Molti remano contro il cambiamento che si preannuncia massivo. Come ha scritto David Adam su Nature, le categorie diagnostiche del DSM, seppur fallaci, garantiscono la sopravvivenza ad associazioni di pazienti, charities e industrie farmaceutiche che non hanno alcun interesse a vedere cambiamenti nelle “etichette” che si danno oggi ai malati.

 

Ma perché nasca davvero una psichiatria moderna, in grado di spiegare e curare le malattie mentali come problemi provocati da una un meccanismo biologico che si è inceppato, occorre soprattutto una nuova generazione di medici che abbia più dimestichezza con il linguaggio della medicina molecolare che con le liste di sintomi del DSM. Del resto, un cambiamento simile deve in parte ancora avvenire in oncologia, dove una classe di oncologi molecolari sta appena cominciando a formarsi.

 

La speranza di Nick Craddock, che lavora al Medical Research Council Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics all’Università di Cardiff, in Gran Bretagna, è di “poter offrire a un paziente una valutazione clinica adeguata”, ossia “un esame del sangue per verificare se c’è un rischio genetico” e poi “una risonanza magnetica per valutare se l’attività cerebrale mostra qualche segnale sospetto”. Dai risultati di questi esami si potrebbe “risalire alla causa della malattia”, che potrebbe essere per esempio un segnale chimico mal funzionante nel cervello, e quindi sarebbe possibile “offrire al paziente un consiglio sullo stile di vita e sulla terapia da seguire”. “Ma non sarò io a fare tutto questo, perché quando sarà possibile sarò in pensione”.

 

Ho tratto le informazioni per questo post dal post di Vaughan Bell, National Institute of Mental Health abandoning the DSM, pubblicato su MindHacks il 29 aprile 2013; dall’articolo di David Adam, On the Spectrum, uscito su Nature il 25 aprile 2013; e dallo speciale che Science ha dedicato alla Cancer Genomics il 29 marzo 2013. Le immagini sono tratte dal sito del NIMH.